难溶性药物及PROTAC类难溶难渗制剂开发
难溶性药物及PROTAC类难溶难渗制剂开发
随着不断增长的，对小分子口服创新药吸收度的要求，越来越多的新分子具有疏水的特性，造成了很低的溶解度。据最新统计，大约70%的在研小分子药物属于BCS II或者IV的难溶物。
PROTAC作为新兴的小分子药物类型，因有望解决不可成药靶点和耐药性问题，受到了学术界以及制药界的广泛关注。然而，基于该技术的药物开发也面临诸多挑战。PROTAC相对分子量较大，部分药物存在难结晶、难溶、难渗问题，并且药物通常存在口服生物利用度低的问题。
晶云药物在解决分子量较大的小分子药物的难结晶和口服生物利用度低问题上具有丰富的经验。为了解决溶解度低的难题，晶云药物CDMO事业部（晶云星空）采用了国际上先进的无定型固体分散体的技术，专注于喷雾干燥和热熔挤出两大技术平台，为客户解决难溶的问题。根据客户的需求，我们已为许多PROTAC项目展开了临床前处方开发，包括无定形固体分散体制剂，纳米晶体，脂质体制剂等，以支持PROTAC口服或者注射给药。至今为止，我们已完成超过20个PROTAC药物的晶型筛选和研究工作，成功筛选得到药物晶型的比例超过80%，对于分子量＜1000的PROTAC药物，我们的成功率为100%。
ASD开发流程
| 喷雾干燥 | 热熔挤出 |
| 喷雾干燥（SP）是把API和载体先溶解在溶剂中，然后通过高压喷雾产生液珠并立即干燥的方法，生成几十微米的固体溶液的粒子。由于工艺涉及化工中的三传，即传热，传质，和动量传递，交叉了热力学，流体力学和流变学的原理，因此工艺的设计和控制十分复杂。尤其是实验室小试，中试和商业化设备的流体力学有很大差别，造成工艺放大和技术转移的巨大挑战。星空的核心团队拥有从基础理论和从小到大规模工艺的丰富经验，并领导制剂团队成功上市过重磅的SD药物。依托于我们世界一流的从小试到生产的工艺设备和分析仪器，我们有信心帮助全球创新药企业，为大家提供基于喷雾干燥的高质量的药品。 | 热熔挤出（HME）是利用螺杆挤出机，通过热和机械应力的作用，把API和高分子载体在熔融状态下充分混合，挤出冷却后形成固体分散体。和喷雾干燥不同，HME不涉及溶剂，但增加了机械应力尤其是高剪切力的因素。工艺交叉了热力学，流变学，和材料科学的原理，由于高分子材料的粘弹性，API和载体的热稳定性，因此挤出工艺的设计和控制也非常复杂，包括进料的设计，螺纹的规格和组合，停留时间的分布（RTD），还有出口模具的类型等。此外下游的挤出物的冷却，研磨和压片的工艺和配方选择，也对产品的生物利用度有很大的影响。最后，HME是一个连续生产的工艺，相对应的PAT在线分析技术也是一个挑战。星空的核心团队拥有高分子材料，化工和机械的背景，秉承着流变学和工程学原理的指导，在HME领域有很深的造诣。我们曾经开发过包括速释和缓释的制剂和技术。 |