近日，由晶云药物主办的《化学药品创新药晶型研究技术指导原则(征求意见稿)》线上讨论会顺利举办。本次会议聚焦于国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）最新发布的《化学药品创新药晶型研究技术指导原则（征求意见稿）》，吸引了众多创新药企研发同仁参与讨论。讨论会由晶云药物亚太区商务负责人周小玲主持，邀请了晶云药物创始人、董事长兼CEO陈敏华博士，晶云药物固态化学前沿技术研究院院长张海禄博士，以及药物固态研究和结晶领域技术专家就指导原则的核心内容与行业关切的热点问题，结合一线实践共同探讨专业见解与技术建议，为创新药晶型研究的科学路径与实施策略提供有力支持。

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回放有效日期至2025年11月29日

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张海禄博士在会议开场中详细解读了《化学药品创新药晶型研究技术指导原则（征求意见稿）》的核心内容与出台背景。他首先介绍了国际晶型研究相关法规现状，并指出该指导原则作为全球首个针对创新药的系统性晶型研究技术规范，充分体现了中国药品监管部门对晶型研究的高度重视，也为行业提供了明确的技术指引。

指导原则明确要求，晶型研究应贯穿于药物研发与申报的全过程，适用范围涵盖创新药及改良型新药。该原则强调需通过全面筛选确定优势晶型，鼓励优先采用单一晶型进行开发，并对原料药和制剂实施全环节质量控制。在方法学方面，建议采用多种表征技术进行交叉验证，首次将MicroED（微晶电子衍射法）纳入晶型表征方法，同时对定量/限量研究提出基于科学原则的方法学验证要求。

01.对于晶型的定量或限量研究，还应结合晶型的控制限度进行必要的方法学研究“一定量或限度研究，具体如何开展？哪些晶型需要纳入研究的范围？对应的LOQ或LOD等方法学参数，需要做到什么程度？

建议首选XRD方法进行晶型定量或限量研究，因其灵敏度相对较高。对于新药开发，原则上推荐优先开发晶型限度检查方法，以支持单一晶型药物的质量控制，除非确证存在混晶且无法通过工艺优化规避，才考虑开发全定量方法。

需纳入研究范围的晶型应基于前期全面的多晶型筛选与转化关系研究来确定，通常包括与目标晶型可能存在转化风险的其他晶型（如无水物与水合物、不同溶剂合物等），以及盐或共晶API中可能存在的游离态或不同摩尔比形态。

目前尚无明确的LOD/LOQ标准要求，其数值取决于样品特性与检测技术。通常原料药中LOD可达0.5%–1%，制剂中受载药量影响可能进一步降低至0.2%–0.5%，在优化条件下甚至可实现LOD 0.07%及LOQ 0.2%的灵敏度。对于低载药量制剂，可通过提高载药量模拟处方进行间接评估，以验证晶型控制的有效性。

02.化合物溶解度很低，计划开发无定型固体分散体(ASD)，需要开展哪些具体的晶型研究？

陈敏华博士：

开发无定型固体分散体（ASD）需进行系统性的晶型研究。首先应在原料药阶段充分筛选并确定热力学稳定的优势晶型，尽量避免使用亚稳态晶型，以保证后续制剂工艺的可行性和稳定性。根据所采用的工艺（如喷雾干燥或热熔挤出），需重点研究原料药的关键参数，包括溶解度、稳定性及熔点，并通过分析无定型原料药的玻璃化转变温度与晶型的熔点等数据来预测ASD的物理稳定性。在生产过程中，须采用XRPD等技术对喷雾干燥中间体（SDI）及最终制剂进行严格监控，防止无定型态发生重结晶。同时，晶型研究需兼顾专利保护策略，并对原料药、SDI和制剂进行相应的定性及限量控制。在处方设计方面，动物试验推荐将SDI与辅料制成完整处方或使用混悬液，而非直接将SDI填充胶囊。总体而言，应优先考虑通过成盐或共晶筛选改善溶解度，若上述途径无法满足要求，再选择ASD作为开发手段，从而以科学的晶型研究为基础，实现从原料到制剂的全链条可控开发。

03.在临床阶段发现，IND前开发的晶型不太稳定，如涉及变更，需要开展哪些具体的研究？

张海禄博士：

在临床阶段若发现IND前开发的晶型存在稳定性问题，需根据临床进展阶段采取相应策略。首先需补做全面的晶型筛选工作。若处于临床早期（如I期），可重新筛选稳定晶型并开展相应研究；若已进入临床后期（如III期），则建议通过制剂工艺调整开展“条件适应性桥接研究”，尽可能利用原有临床数据，避免重复昂贵试验。同时应评估现有制剂工艺是否可优化以提高原晶型的稳定性。总体原则是：优先尝试通过工艺优化“抢救”原有晶型；若不可行，则按阶段选择重新筛选或桥接策略，越早解决成本越低。

04.申报资料中单晶数据是否必要？如何理解MicroED技术的应用场景？

在药物申报中，单晶数据虽非监管部门强制要求，但在科学上具有不可替代的重要价值。单晶X射线衍射是确认化合物绝对构型最可靠的方法，同时可用于判断盐/共晶的成键性质、验证晶型单一性、分析水合物中水的结合方式及稳定性，并为质量控制提供结构依据，显著提升申报数据的科学可信度。

MicroED技术作为单晶研究的有效补充，主要适用于无法获得高质量单晶的情况，目前已被CDE纳入指导原则，体现了对新方法的开放态度。该技术能够基于微米或亚微米级晶体解析结构，在用于确认绝对构型方面已有较好的应用，建议在实际应用中结合手性色谱、比旋光度等其他技术进行交叉验证，以确保数据可靠性。但目前，MicroED技术在判断质子转移（成盐还是共晶）以及晶体结构中较小分子（例如水）的确认中仍存在一定的技术局限性。

05.晶型筛选时是否需要同步进行结晶工艺参数研究？若前期报告缺失，申报时是否需补充？

结晶工艺参数研究通常在晶型筛选完成、目标晶型确定后进行。研究需重点考察结晶过程中各参数（如降温速率、加料速度、晶种添加策略等）的波动对晶型纯度的影响，通常需结合已建立的晶型定量方法对不同参数下的样品进行检测，以确认工艺的稳健性，避免杂晶生成。该研究是确保产品质量可控的关键环节，建议在工艺确定后尽早开展。若前期未完成，在申报时需补充相应数据。

陈敏华博士：

结晶工艺参数研究是原料药开发中不可或缺的关键环节。无论处于临床前还是临床后期，只要开发新的结晶工艺，就必须对工艺参数进行充分研究。这是基于质量风险控制的科学必要性。忽略工艺参数研究可能导致放大生产时出现意外问题，如突然出现新晶型、混晶或溶剂残留等。临床前与临床后期工艺的差异本身是工艺优化的正常结果，而工艺变更正是基于深入研究后实现的改进。因此，企业不应被动地等待审评要求，而应主动开展扎实的工艺研究，这才是确保产品质量和工艺稳健性的根本之道。

06.新药筛选得到的优势晶型为非化学计量比的水合物，注册申报时需要做哪些研究来支持？

张海禄博士：

首先需要通过单晶数据等确证结构特征。关键要证明水含量可控或对临床效果无显著影响。若水含量稳定可控，可按实际测定值申报；若水含量波动较大但证明不影响临床安全有效性，亦可接受，此时“不控制”本身即是一种控制策略。需注意分子式在说明书中的规范表述，建议就具体写法与监管部门沟通。总体原则是确保药品"安全、有效、可控"，必要时可考虑选择更稳定的晶型替代方案。

陈敏华博士：

在实操层面应优先考虑避免开发非化学计量比水合物。若必须采用，则需从结构角度深入阐释其特性，例如证明其为管道水合物，阐明水分子的数量可在一定范围内（如在0.5至1之间）波动，且这种变化并未引起晶体结构的根本性改变，XRPD图谱的整体一致性可作为关键证据。核心在于通过数据证明水分含量的变化对关键质量属性（如溶出行为）未产生显著影响，从而支持其可控性。

07.CDE对共晶是如何认定的？是否会将其纳入晶型研究范畴？

陈敏华博士：

CDE并未将共晶排除在晶型研究的范畴之外。当前的指导原则虽未对化合物形态（如游离碱、盐或共晶）进行明确定义，但其涵盖的晶型研究（包括无水物、水合物、溶剂合物及无定型）同样适用于共晶体系。在申报时，开发共晶与开发其他晶型所遵循的科学原则和申报路径并无本质区别。目前中国虽无专门的共晶指导原则，但实践中可参考FDA或欧盟的相关指南。因此，企业无需对共晶过度担忧，可将其视为常规的晶型形式，并按照既定的多晶型研究策略开展相应的开发工作。

08.什么情况下需要做体内桥接研究？

张海禄博士：

当药物研发进入临床后期（如Ⅲ期）或申报阶段，若发现原有晶型存在稳定性问题且必须变更为新的稳定晶型，导致最终产品与已用于临床研究的批次在晶型上不一致时，通常需要进行体内桥接研究。是否需要桥接需结合具体情况进行科学评估：若化合物属于BCS分类中高溶解性类别，且晶型变更对溶出行为影响有限，则可能具备充分理由豁免体内桥接；但若晶型变化可能影响制剂性能，则需通过桥接研究验证变更前后产品的体内等效性。总体遵循个案分析原则，核心是确保变更后产品的安全有效性可控。新药研发中改变晶型导致的桥接需求，除了理化性能，制剂质量，生物等效的内涵，还应关注涉及杂质谱变动导致的毒理等内容，确保安全性。

09.

晶习的本质是晶体在不同晶面上生长的各向异性，不同晶习的晶种意味着各晶面暴露比例不同，这可能引导晶体朝特定方向生长，从而直接影响最终产品的晶形与粒度。此外，不同晶习的晶种在流体剪切等作用下也会呈现不同行为（如针状晶种易断裂产生细晶，诱导二次成核，而块状晶种则不易产生碎裂）。

因此，即便晶种的晶型，粒度和密度接近，其晶习的差异也会显著影响API结晶过程。在工艺开发中，必须重视晶习控制以保证工艺重现性与产品质量可控。

陈敏华博士系统阐释了晶云药物提出的“首次正确”的晶型和制剂开发理念，强调应在临床前候选化合物确定阶段，即基于分子特性深入开展晶型筛选与制剂研究，一次性确立可贯穿整个临床开发周期直至商业化阶段的最优晶型和最佳制剂方案。该策略注重前期充分的理化性质和可开发性研究，通过科学数据指导晶型与制剂设计，从而显著避免在临床中后期因晶型转换或制剂变更引发的重大非临床与临床桥接研究、申报发补甚至方案重新调整等问题，有效降低研发总体成本与时间风险。这一理念高度契合国内监管审评对药学基础研究日益严格的要求，帮助创新药企业以更具确定性的路径推进临床开发，实现速度与质量的双重提升。

晶云药物将持续汇聚业界声音，积极向监管部门反馈，助力指导原则的进一步优化与落地。未来，晶云药物还将通过系列技术沙龙、专题研讨会等多种形式，为行业提供更多交流与合作的机会，携手推进中国创新药研发的高质量发展。