本系列文章是由晶云药物整理发起的交流学习专栏，旨在与业界同行分享及探讨药物晶型研究过程中的问题与挑战，期待为晶型研究提供有效的解决方案，加速药物研发进程。

内容导览

1. 引言

2. 药物晶型研究的意义

3. 药物晶型研究的思路

3.1 研究内容

3.2 决策流程

3.3 常用方法

3.4 表征技术

4. 参考文献

5. 结语

1 引言

新药研发是一项复杂且高风险的系统性工程，从药物发现的早期阶段，到开展临床前研究、临床试验直至最终药物上市，任何环节出现的差错都会影响新药能否最终获批。根据德勤《2021医药创新回报率评价》，目前创新药管线到上市前平均成本约为20亿美元。因此，其中任一环节成功率的提升，都对新药开发具有积极的意义。晶型研究在小分子新药开发中扮演着至关重要的角色，贯穿于研发的整个流程。如何为候选药物分子寻找到最适合开发的晶型，从而降低研发风险，提高开发成功率，加速推进药品上市，成为了晶型研究要解决的核心问题。

本文从晶型研究的主要意义和基本思路这两方面进行梳理，尝试为此问题提供一种方案。

2 药物晶型研究的意义

研究意义

药物晶型研究的重要性可以从技术、专利和监管三个层面体现出来。在技术层面，晶型是决定药品质量，确保疗效和安全性，实现商业化生产的重要保障。在专利层面，晶型专利构成了新药知识产权护城河中的关键环节，是原研保护和仿制突破的主战场。在监管层面，国内外药监机构均对晶型研究制定了明确的指导原则，透彻地理解这些要求，对于推动药品成功上市是必不可少的。

技术层面

小分子药物的开发可以看作是始于药物分子，终于药物产品。在这个过程中，药物的固态形式成为了连接它们的“桥梁”或者“纽带”。如果做一个类比，将药物分子比作修造房子的砖块，那么晶体就是堆砌有序的墙壁，而药物产品就是最终搭建成的房屋。从可开发性的角度来看，晶体是最常用的一种药物固态形式。相对于另一常见的固态形式——无定形，晶体在结构上的可确定性更强，其与固态理化性质之间具有更加明确的对应关系，因而在质量及工艺可控性上往往有更优的表现。

小分子药物可以形成不同类型的晶体结构，通常称之为晶型。按照药物分子是否带电荷，晶格中是否存在其他成分(如水分子、溶剂分子、共晶配体分子、反离子等)，以及组分间的作用力类型(如范德华力、氢键、离子键等)，可以将药物晶型划分为如下多种类型。

对于同一药物分子，其不同的晶型具有不同的结构和能量特征，因而具备不同的固态理化性质(如溶解性、稳定性、机械性质等)，在制剂和工艺开发中往往会具有不同的表现(如粉体学性质、排杂能力、工艺可放大性等)。这些因素都将影响药物产品能否在生物利用度、有效性和安全性上满足使用要求。

专利层面

创新药的开发，一方面需要满足人们的医疗需求，另一方面则需要为开发者带来相应的经济利益，以推动持续的创新，形成正向循环。

作为药物知识产权保护体系的重要一环，晶型专利壁垒的建立有助于延长药品专利保护期，进而实现价值最大化。与化合物专利一样，晶型专利属于物质的结构专利，与其他类型的专利相比，物质结构具有特定的表征手段，因而能够对其性质进行比较独立的判断，其规避的难度显著增大。对于一个新药化合物而言，通常会在申请基础化合物专利之后申请晶型专利，来延长原有药物的专利保护期限。筛选发现尽可能多的晶型进行专利申请及保护，对仿制药开发形成专利壁垒，在很大程度上降低其他潜在竞争者的威胁。

监管层面

随着近年来中国医药改革的不断深化，对药物晶型研究的规范化和专业化已是大势所趋。从监管层面来看，ICH、FDA和NMPA等均对晶型研究提出了相关要求。理解吃透这些要求，对于有效开展晶型研究并推动药品成功上市具有重要意义。下面是撷取部分文件中对药物晶型的研究要求。

3 药物晶型研究的思路

3.1 研究内容

新药研发是一个复杂的系统性工程，其间各个阶段环环相扣，具体需要解决的问题也各不相同，因此在药物研发的不同阶段晶型研究会呈现出不同的形式和内容。

新药研发过程中晶型研究所涉及的内容大致可以分解为如下五个方面：

1. 晶型筛选与评价

根据具体需求对目标化合物进行多晶型、盐型和共晶型的筛选；评估筛选结果并确定用于开发的候选晶型；根据晶型筛选与评价的结果实施晶型专利保护。

2. 固态表征与评价

综合使用多种技术手段对晶型的理化性质进行表征和评估，对晶型进行定性和定量分析，对制剂中的晶型进行鉴定，通过单晶培养等手段进行结构解析。

3. 结晶工艺开发

开发可放大和转移的工艺流程用于药物提纯、指定晶型制备、手性拆分以及颗粒属性控制等。

4. 临床前处方开发

开发用于动物实验的处方形式，如溶液、乳液、悬浊液、固体分散体等。

5. 晶型的制剂可行性评价

涉及溶解度与溶出度、粉体学性质、物理化学稳定性和原辅料相容性等评价。

3.2 决策流程

以晶型研究为中心的药物固态研究所涉内容庞杂，且牵涉到诸多方面，具体以何种流程来进行相关研究并无一定之规，需研究者根据开发的具体目标以及化合物的特性来灵活地执行。以下以寻找“优势晶型”为例，简要阐述晶型研究工作的一般流程。

当以游离态化合物作为起始时，可考虑如下两种开发途径：

开发游离态

若游离态化合物的溶解度和生物利用度满足要求，则可以直接开发游离态晶型。首先，通过合理的多晶型筛选策略尽可能发现药物的潜在晶型；对发现的晶型进行重复制备和全面表征；根据表征结果评估目标晶型的相关性质，如理化性质、热力学稳定性、制剂可开发性以及生产工艺可放大性等。综合考量后确定用于后续开发的优势晶型。

开发盐/共晶形态

若游离态化合物的溶解度和生物利用度无法满足要求，则可以考虑对游离态化合物进行盐型/共晶型筛选和评估，在寻找到理化性质利于开发的盐型/共晶型后进一步对其进行多晶型筛选和评估，最终确定优势晶型。

3.3 常用方法

药物晶型研究从方法学的角度来看更多地可归属于材料科学范畴。材料科学中起到核心作用的因素是物质结构，对于一个确定的化合物，其固态结构(如晶体结构)决定了固态性质(如溶解性、稳定性和机械性质)，进而决定了此种固态形式的具体表现(如生物利用度、工艺可开发性和制剂可开发性)。从这个角度出发，晶型研究所需要完成的工作可以简单概括为，通过“筛选”寻找到目标化合物潜在的固态结构，通过固态结构“调控”其理化性质，通过固态理化性质“影响”体内体外表现，进而做出“评估”，利用迭代循环的方式最终确定用于开发的最优固态形式。

常规的晶型研究通常涉及三种基本手段：寻晶型，识晶型和评晶型。

寻晶型

对原料药进行晶型筛选并利用XRPD等手段辨别出其中的新晶型；

识晶型

利用XRPD/TGA/DSC/NMR等组合手段对晶型进行表征，鉴定出晶型所属的类型(水合物/无水物/溶剂合物等)；

评晶型

对相关晶型进行小规模放大后(通常毫克到克级别)，从溶解度、稳定性、引湿性和粉体学性质等角度对其进行全面的研究和评估，并进一步从工艺角度考察目标晶型的可开发性，综合评估后确定用于后续开发的最优晶型。

晶型筛选是晶型研究中的一个关键步骤，其目的通过合理设计的筛选试验尽可能地去发现药物的新晶型。筛选试验可以采用精准灵活的手动筛选，也可以采用高通量自动化机器筛选，亦或是两者相结合。此外，近年来快速发展的晶体结构预测(CSP)技术从计算层面上为晶型筛选提供了一种新的思路，与筛选试验手段相结合，有望更加全面地覆盖化学空间。

3.4 表征技术

晶型的鉴定和评估离不开相应的固态表征手段，不同的表征技术所基于的原理不同，因此所获得的物质信息也不相同，在具体使用过程中需要根据表征的目的以及化合物的特点灵活地进行选择和组合。常见的表征手段如下：

晶体学相关技术

代表：粉末X射线衍射(XRPD)、单晶X射线衍射(SCXRD)、微晶电子衍射(MicroED)

用途：晶型的鉴别和晶体结构解析

光谱类技术

代表：红外(IR)、拉曼(Raman)、太赫兹(THz)、固体核磁(ssNMR)、X射线光电子能谱(XPS)

用途：辅助晶型鉴别，以及晶体中局部结构的表征

显微类技术

代表：偏光显微镜(PLM)、电子显微镜(EM)、原子力显微镜(AFM)

用途：固体颗粒的形貌表征，也可辅助晶型鉴别

热分析技术

代表：差示扫描量热(DSC)、热重分析(TGA)、热机械分析(TMA）

用途：表征药物固态的热性质，可辅助晶型鉴别

其他表征技术

粒度分布(PSD)：固体颗粒的粒径分布表征

动态蒸汽吸附(DVS)：表征药物固态对水分的吸附能力以及在不同湿度环境下的稳定性

卡尔费休水分测定(KF)：准确检测样品中的水分含量

比表面积测试(BET)：样品的孔隙率

4 参考文献

1. 德勤.《2021医药创新回报率评价》

2.《中国药典》2020年版四部通则，9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则

3. ICH M4: The Common Technical Document

4. ICH Q6A: Specifications Test Procedures and AcceptanceCriteria for New Drug Substances and New Drug Products Chemical Substances.1999

5. Food and Drug Administration. Guidance for Industry. ANDAs:

Pharmaceutical Solid Polymorphism. July 2007

6. CDE.《化学仿制药晶型研究技术指导原则(试行)》

5 结语

以上总结了药物晶型研究的主要意义和基本思路，期待能够为药物研发同行提供一些有价值的参考，也欢迎感兴趣的读者进一步交流探讨。作为一项复杂的系统性工程，晶型研究所包含的内容繁多，各子环节环环相扣，牵一发而动全身。想要做好晶型研究，既需要扎实的理论功底，也需要丰富的实践经验。

在后续文章中，晶云将结合12年在药物晶型研究领域的探索，对其中所涉及的关键环节作进一步展开讨论，欢迎大家继续关注。