在药物研究及申报过程中，晶型研究是非常重要的申报资料，在研究时应关注充分进行研究，了解化合物本身的多晶型现象及转化关系，选择优势晶型，指定合理的晶型控制策略，遵循相关法规政策或指导原则要求。本系列推文关注申报过程中原料药、制剂中原料药晶型研究收到的发补问题，并从晶云专业角度进行解读，梳理研发关注内容。
参考指导原则
1）ICH M4通用技术文档
2）ICH Q6A《新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质》
3）NMPA《化学药品新注册分类申报资料要求》、《化学仿制药晶型研究技术指导原则》
4）EMA《Guideline on the chemistry of active substances》
5）FDA《ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism》
6）《中国药典，9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》
7）《化学药品创新药Ⅲ期临床试验前会议药学共性问题及相关技术要求》
8）……
本系列第⑤篇围绕晶型研究及现阶段监管，对化合物多晶型筛选和晶型质量研究（无定型、晶型）的研究要求，选择代表性问题与大家分享晶云解读，以及研发过程需要关注的问题。
常见晶型发补问题
01 发补（沟通）内容
请充分说明本品多晶型现象，使用多种筛选手段，确认优势晶型。请进一步完善确证绝对构型，通过单晶或MicroED等方法说明分子间结合方式，提供准确依据。后续应模拟工艺操作（如原料药粉碎、研磨、湿法制粒工艺）和贮藏条件（如湿热条件）开展晶型稳定性考察。
晶云解读
1）多晶型筛选与晶型的选择：追溯并评估已有化合物的盐型（共晶）、多晶型筛选与评估的工作，确保有效实验的数量与结果。充分说明对化合物是否可以结晶，多晶型现象的认知，充分评估不同晶型的理化性质，确认热力学稳定性晶型、优势晶型的理论依据。
2）结构确证：
使用直接的技术手段，如单晶、MicroED的方式，确认化合物绝对构型，主要：
· 分子间结合方式（离子键-盐，共价键-共晶等）；
· 是否结晶水，结晶水的个数。注意，如为水合物，首选室温单晶测试；
· 通过晶胞参数反推拟合标准XRPD图谱，用于与粉末实测数据定性比对，针对水合物尤为重要。
3）稳定性考察：
充分评估结晶工艺、制剂工艺条件，并与晶型转化联系，制定合理的结晶工艺控制策略，并通过数据层面，即对原料药、制剂关键工艺环节前后的留样、稳定性样品及贮藏样品的晶型检测，累计多批次数据结果（定性）。
关注内容：有效的多晶型研究，结构确证，合理的工艺控制策略，稳定性考察。
02 发补（沟通）内容
建议参照《化学药品创新药晶型研究技术指导原则（试行）》等指南，采用灵敏度、专属性符合要求的晶型检测方法，对原料药、临床试验用制剂样品及稳定性样品、生产过程及贮藏留样的晶型进行监测，避免混晶、转晶（特别注意排除混有晶型和无定型，建议进行定量考察）。
晶云解读
1）关于《化学药品创新药晶型研究技术指导原则（试行）》：项目为新药项目，处于II-III的关键环节，应开展全面的工艺风险评估，确认转晶风险及风险杂质晶型，包括明确提到的杂质晶型、无定型，开展晶型质量研究。
2）定性研究：根据制剂产品中API的含量占比，需要有可靠的定性分析方法（根据中国药典及ICH指导原则，开展定性方法学研究），确认制剂工艺留样、制剂成品中原料药晶型（目标晶型）稳定性。
3）定量（限度）研究：
· 确认杂质晶型：结合2）制剂中原料药晶型定性结果，和化合物原料药工艺、制剂工艺，以及化合物晶型间转化关系，综合评估可能存在的转晶风险，确认杂质晶型；
· 针对杂质晶型：开展定量（限度）研究，证明未检出（避免转晶）：如工艺溶剂-溶剂合物，湿法制粒-水合物，干燥条件/贮藏条件-无水晶型/水合物等；
· 针对无定型：在下个案例中展开说明。
关注内容：不同阶段的研究方法，确认风险可控（避免混晶），批间一致。
03 发补（沟通）内容
请加强制剂中原料药晶型研究，关注微粉化后晶型原料药向无定型转变的风险，提供相关研究数据，酌情考虑采用必要的控制手段，保证制剂中原料药晶型的一致性、稳定性。请根据临床批次收紧原料药和辅料粒径控制范围。
晶云解读
1）关于无定型：
· 关注原因
工艺条件：未针对强机械外力对API晶型稳定性的影响做考察，如常见粉碎工艺。
定性分析：未定性确认粉碎前后API前后的晶型变化，如XRPD图谱出现明显少峰、“鼓包”等弥漫形信号。
数据质量：使用高灵敏度的设备收集代表性批次样品的图谱，避免由于数据质量引发关注。
· 风险评估：依据定性数据评估，以及无定型样品的稳定性，是否确实存在时间窗，影响产品质量。
· 研究方向：使用符合方法学研究要求的技术手段（XRPD、Raman及ssNMR等），开展定量研究，说明API及制剂成品中无定型含量。
关注内容：无定型的产生风险，研究策略。
总结
晶云药物认为，晶型研究贯穿药物研发全过程，遵循“沙漏型”策略，即从有效的盐型、晶型筛选起步，确认转化关系与优势的固体形态，旨在明确工艺边界、制定合理质量标准，这与药物开发“质量可控、安全有效”的根本宗旨高度一致，助力药物研发。
晶云平台：专业的项目组点对点项目评估、开展与申报支持；固态检测平台：丰富的固态表征设备（CNAS体系），支持短频快的收集表征数据与属性鉴别。
晶云业务：化合物多晶型筛选与评估、单晶培养与结构确证、结晶工艺开发、晶型定性/定量方法学研究、处方前研究等。
晶云经验：成功支持4000+小分子化合物、400+仿制药项目的晶型研究工作。
关于晶云药物
晶云药物（Crystal Pharmatech）是一家专注于小分子药物固态研究、临床前处方研究以及制剂开发与生产的科学驱动型CRO/CDMO企业。公司依托在晶型研究与固态科学领域的深厚积累，致力于解决药物生物利用度、稳定性及可制造性等关键开发挑战。
公司成立于2010年，已在中国、美国及加拿大建立全球化研发与生产布局，为客户提供贯穿药物开发全生命周期的专业化服务——涵盖从早期可开发性评估、固态形式筛选，到制剂开发及临床至商业化生产。迄今为止，公司已服务逾2,000家客户，累计支持超过4,000个化合物的全球开发。
晶云药物以Molecule–Material–Medicine（M3）框架为核心理念，践行首次正确（First-Time-Right）的开发模式，有效降低研发风险并加速全球合作伙伴的开发进程。
http://www.crystalpharmatech.com.cn
contact@crystalpharmatech.com
晶云大厦·苏州工业园区江韵路288号
CRO事业部 - 专注药物晶型研发服务
18934597535（姚女士）
18100675163（段女士）
18934597532（刘女士）
collaboration@crystalpharmatech.com