在药物研究及申报过程中，晶型质量研究是非常重要的申报资料，我们在研究时，应关注并使用适合的技术手段，更加灵敏的检测方法开展研究，以遵循相关法规政策或指导原则要求。本系列推文关注申报过程中原料药、制剂中原料药晶型研究收到的发补问题，并从晶云专业角度进行解读，梳理研发关注内容。
参考指导原则
1）ICH M4 通用技术文档
2）ICH Q6A 《新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质》
3）NMPA《化学药品新注册分类申报资料要求》、《化学仿制药晶型研究技术指导原则》
4）EMA 《Guideline on the chemistry of active substances》
5）FDA 《ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism》
6）《中国药典， 9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》
7）《化学药品创新药Ⅲ期临床试验前会议药学共性问题及相关技术要求》
8）……
本系列第④篇围绕晶型研究及现阶段监管要求，选择代表性问题与大家分享晶云解读，以及研发过程需要关注的问题。
常见晶型发补问题
01 发补内容
请说明本品晶型是否为热力学稳定晶型；本品为难溶性药物，请说明本品与参比制剂的晶型是否一致，请对比不同晶型之间的溶解度差异，并评估是否会影响制剂的体内行为。若评估后变更晶型，需要关注按照《药品注册管理办法》第四十条规定：药品上市需要申请评审期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。
晶云解读
1）文献调研：项目为仿制药品种，应开展全面的文献调研，确认开发晶型的对应属性，必要时通过晶型重复制备、表征鉴定及相互转化关系研究进行确认。
2）制剂中原料药晶型鉴定：
首先，根据制剂产品中API的含量占比，需要有可靠的定性分析方法（根据中国药典及ICH指导原则，开展定性方法学研究），确认参比制剂中原料药晶型、自制制剂中原料药晶型，并判断是否一致。
其次，不仅局限于本品种，延伸解读发补内容：如定性结果与文献调研证明，为单一晶型，且原研不涉及定量研究，工艺也未引入产生杂质晶型的步骤（溶剂、制粒方式等），则可说明晶型一致；反之，则开展进一步的晶型研究，如3），以及晶型定量研究。
3）不同晶型的溶解度差异（及其它可能的理化性质差异）：
结合2）制剂中原料药晶型定性结果，和化合物原料药工艺、制剂工艺，以及化合物晶型间转化关系，综合评估可能存在的转晶风险，确认杂质晶型：如工艺溶剂-溶剂合物，湿法制粒-水合物，干燥条件/贮藏条件-无水晶型/水合物等。
制备得到单一晶型的样品，并收集其溶解度，甚至溶出度等差异，综合评估是否影响产品质量。此种研究思路，仍建议与监管保持紧密沟通确认接受度后启动，时间及成本投入较大。
| 关注内容：全面的文献调研，化合物多晶型现象，晶型定性/定量分析方法。
02 发补内容
请在质量标准中制定晶型检查项（建议采用XRPD方法），明确晶型C的特征峰，并不得检出晶型A、B的特征峰，对方法的专属性、灵敏度等进行验证，并联系中检院进行复核。
晶云解读
1）表征方式的选择：XRPD作为指纹性表征图，为晶型定性、定量的首选技术手段。
2）特征峰/标准图谱的确认：仿制药产品通常可以检索到公开数据中的标准图，作为参照比对确认一致，新药项目对于所选开发固体形态，通常建议申报方收集室温下的单晶数据（避免低温，晶胞收缩可能会造成峰位置的偏移），通过晶胞参数拟合标准的XRPD图，作为参照用于实测比对。
3）不得检出杂质晶型：发补原文中明确提到“不得检出晶型A、B特征峰”、“方法的专属性与灵敏度”，因此，需分别针对晶型A、晶型B，建立对应的灵敏度较高的限度方法，对方法学进行验证，并在代表性批次样品中，持续未检出晶型A、B，即低于检测限。
| 关注内容：合适的表征测试技术及方法，代表性图，限度方法学研究，中检院复核（设备型号与灵敏度范围等需提前考虑）
03 发补内容
建议全面完善原料药晶型、盐型的研究与评估，提供不同盐型、不同晶型的研究数据，尤其相互转化关系研究，包括不同盐型之间，以及不同盐型对应的多晶型不同晶型。同时，甲方原料药成盐工艺，提供关键工艺验证批次的晶型、盐型研究数据及稳定性数据。证明批间一致性，应避免转晶。
晶云解读
1）盐型筛选：通常结合化合物开发的需求（如提升溶解度、生物利用度，改善稳定性等具体目标），开展成盐（共晶）筛选研究。除常规关注的配体安全等级外，还应重点关注化合物本身存在的成盐位点，成盐比例，以及对应的物理、化学稳定性。（点击查阅往期精彩文章：【晶云·分享】晶型研究的“筛”与“选”）
延伸解读发补内容，关于结构确证：游离态与配体间的结合方式具体是离子键-成盐，非共价键-成共晶，需要有单晶（或MicroED）数据直观说明。同时，所选开发盐的优势晶型，拥有室温单晶数据，反推拟合标准XRPD图谱作为定性参照。
2）关于未来开发及风险控制：
多晶型研究：对于化合物游离态本身，及可能存在形成（工艺过程得到/歧化形成）不同摩尔比的盐型，多晶型研究是重点关注的内容，应对得到固体进行充分的表征确认，确认是否为该摩尔比盐型的晶型。如盐发生部分歧化/歧化，应对该体系/制备方式重点关注，评估在开发过程中引入不同比例盐型的风险。
成盐工艺：不仅需要对游离态和配体的投料比予以控制，而且需要谨慎选择合适的溶剂体系，确认工艺关键参数及是否存在边界条件等，系统的结晶工艺方法开发将成为研究的重点之一。对于关键节点的留样使用灵敏度足够的方法测试，证明风险可控。
3）晶型质量研究：对于工艺过程可能引入的转晶或杂质晶型风险，包括可能存在目标盐型的其他杂质晶型，其他摩尔比盐的多晶型，应有专属性、灵敏度足够的检测方法证明其未检出。
| 关注内容：优势盐型的确认，系统的多晶型研究，结晶工艺的研究与控制，晶型质量研究。
总结
不论是仿制药还是新药化合物，晶型研究贯穿研发始终，晶型质量研究作为最终环节，对API及药物成品的质量负责，从理论层面，结合化合物本身的多晶型属性，进行风险评估，确认杂质晶型对象，从数据层面，使用合适的技术手段（高灵敏度的XRPD/共聚焦Raman/固态核磁等）进行完善的方法学研究，充分说明所选开发固体形态，自API至制剂中，是否持续的单一、稳定、可控。
晶云平台：专业的项目组点对点项目评估、开展与申报支持；固态检测平台：丰富的固态表征设备（CNAS体系），支持短频快的收集表征数据与属性鉴别。
晶云业务：化合物多晶型筛选与评估、单晶培养与结构确证、结晶工艺开发、晶型定性/定量方法学研究、处方前研究等。
晶云经验：成功支持2000+小分子化合物、330+仿制药项目的晶型研究工作。