内容导览
1. 氢溴酸伏硫西汀简介
2. 氢溴酸伏硫西汀专利情况
3. 氢溴酸伏硫西汀晶型限度研究的What-Why-How
4. 小结
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氢溴酸伏硫西汀简介
伏硫西汀，又名沃替西汀（INN：Vortioxetine），是一种5-羟色胺调节剂和激动剂(SMSs)型的抗抑郁药，由灵北和武田制药联合研发（见图1结构）。2013年9月获FDA批准上市，用于成人抑郁症（MDD）的治疗，同年12月获EMA批准。剂型为口服薄膜包衣片（氢溴酸盐）和滴剂（乳酸盐），商品名“TRINTELLIX”。作为具有临床价值的新药，氢溴酸伏硫西汀片剂于2017年在国内通过CDE优先审评批准上市。
图2 DSC分类系统
2021年7月23日，正大天晴的氢溴酸伏硫西汀片以4类仿制药获批。目前国内氢溴酸伏硫西汀片的获批企业已增长至9家，包括倍特药业、康弘药业、石药集团欧意药业、豪森药业、以岭万洲国际制药、扬子江药业、京卫制药、龙海药业以及石家庄四药。
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氢溴酸伏硫西汀专利情况
伏硫西汀在国内的核心化合物专利ZL02819025.4于2022年10月到期（图2）。CN200780022338.5为β型氢溴酸盐的晶型，含此晶型的组合物、制剂的处方辅料配比及在治疗神经领域相关疾病的用途，授权公告号为CN101472906B，专利保护期至2027年（图3）。
图2 伏硫西汀化合物专利
图3 氢溴酸伏硫西汀晶型专利
伏硫西汀晶型专利在2018、2019、2020年连续三年被挑战，第1次无效过程中专利权人对权利要求进行修改，专利权部分有效，第2次无效决定继续维持有效。
氢溴酸伏硫西汀α晶型的相关数据已在专利说明书中公开。氢溴酸盐α晶型和β晶型均为无水晶型，且β晶型为热力学最稳定的晶型（图4）。
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氢溴酸伏硫西汀晶型限度研究的What-Why-How
因化合物存在多晶型，从审评的角度出发，不论开发哪种晶型均需对晶型稳定性进行考察，下面就分为两种情况来介绍：
1) 开发β晶型
开发与原研一致的β晶型，出于晶型稳定性的考虑，也需要对其中可能出现的杂质晶型α进行限度研究。由于α晶型和β晶型均为无水晶型，且熔点相近，因此，需考察在原料药合成工艺过程中是否会产生少量的α晶型，并根据实际产品的情况来确定检测限。在确认原料药β晶型中α晶型未检出的状态后，因为β晶型为热力学最稳定的晶型，可不对制剂工艺和稳定性中的晶型进行进一步考察。
2) 开发α晶型
为绕开原研晶型专利保护的氢溴酸盐β晶型，一些仿制药企业会选择以氢溴酸盐α晶型作为原料药晶型进行开发。根据已公开的一些专利及文献，现有技术除了采用伏硫西汀游离碱与氢溴酸反应直接成盐来制备α晶型的方式以外，常通过脱溶剂法，即先制备伏硫西汀氢溴酸盐的溶剂合物，再加热除去溶剂得到伏硫西汀氢溴酸盐α晶型（如专利CN105367515A）。
根据晶云的项目经验，在对氢溴酸伏硫西汀原料药和制剂开展限度研究时，重点考察的杂质晶型为稳定晶型β和溶剂合物中间态，主要出于以下两点考虑：
a) 从专利的角度，开展原料药和制剂中稳定晶型β的限度研究，是为了避免侵犯原研的晶型专利，产生专利纠纷；
b）从审评的角度，开展原料药和制剂中稳定晶型β的限度研究，则是为了证明原料药在合成、稳定性和制剂工艺的过程中，以及制剂产品在储存和稳定性期间过程中，晶型是稳定可控的。开展原料药中溶剂合物中间态的限度研究，考察各批次原料药中转晶是否完全，不同批次间溶剂合物含量是否稳定，同样也是出于晶型稳定可控的考虑。值得一提的是，如在原料药中溶剂合物未检出，且制剂工艺不会引入更多溶剂的情况下，可不开展制剂中溶剂合物的限度研究。
图 4氢溴酸伏硫西汀α晶型和β晶型的XRPD叠图
关于如何开展晶型限度/定量研究，在往期推文【晶云·分享】从碳酸镧品种探讨晶型全定量工作如何开展中已有详细介绍，这里就不再赘述。需要说明的是，为何氢溴酸伏硫西汀这个品种，是选择开展晶型的限度研究（半定量），而不是全定量研究呢？从测试结果来说，限度研究给出的结果是检出或未检出，而全定量研究的测试结果是带入线性计算得到的含量数值。对于氢溴酸伏硫西汀这类品种，不管是出于专利侵权的考虑，还是监管机构对产品晶型稳定可控的要求，原料药和制剂中的杂质晶型都应该控制在未检出的状态。一旦检出杂质晶型，则表明这批产品质量不可控，需要对工艺或储存条件进行调整和优化。因此，从周期和成本考虑，氢溴酸伏硫西汀开展限度研究，包括专属性、耐用性及检出限的考察（图5）。
图 5 《药品质量标准分析方法验证指导原则》中关于定量研究的验证项
那么，以新晶型进行开发的仿制药品种，限度研究的检测限应如何确定呢？首先，建议对原料药和制剂样品进行定性鉴别，特别是对载药量较低的制剂样品，推荐使用灵敏度高的测试参数进行测试，排除辅料的干扰。其次，具体的检测限范围，建议结合工艺对杂质晶型的控制程度、杂质晶型对样品溶出的影响、同类品种的研究情况以及专利侵权风险等多个因素进行研究和确认。
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小结
晶云药物拥有丰富的定量项目研究经验，采用包括XRPD在内的多种方法开展原料药和制剂中晶型定性、定量研究，除常规片剂、胶囊晶型定性定量分析外，还成功开展干混悬剂、软膏剂、贴剂、粉雾剂、喷雾剂、混悬剂等剂型的研究，支持项目的成功申报。目前，已为数百家客户完成超过300个品种的制剂中晶型定性研究，超70个晶型定量研究项目。