DOI:10.1016/j.jcrysgro.2020.125910

较低的溶解度、溶出度和生物利用度会影响药物在靶点的疗效。晶体形态的物理化学性质取决于固体组成和分子在晶格中的排列。因此，研究者们一直尝试通过改变分子在晶格中的排列来改善药物的溶解度。常见的手段有多晶、共晶、盐和非晶相（固体分散技术，使用聚合物、环糊精和添加剂）。在不改变API化学结构的前提下，共晶是提高难溶性药物的溶解度和生物利用度的首选方法之一 。文献报道表明，共晶具有改善溶解度、溶出度、稳定性、食用性和口感等方面的作用。
共晶是由两种或两种以上不同的分子和/或离子化合物按一定的化学计量比组成的，既不是溶剂化物也不是简单的盐。共晶并不改变原有药物的化学结构，而是通过物理方式优化药物的理化性质。药物共晶中分子或离子API和GRAS配体（通常被US FDA认为是安全的）在晶格中以一定化学计量比组合。制备共晶的技术有多种，如溶液结晶、固态研磨、溶剂辅助研磨、机械化学合成等。

摘要

Brexpiprazole (BPZ)是一种典型的抗精神病药物，用于治疗精神分裂症和抑郁症。属于BCS II类，水溶性低，肠通透性高。本文献中，通过溶剂滴磨法，将BPZ与戊二酸(GLU)、富马酸(FUM)、丙二酸(MAL)和琥珀酸(SUC)等酸性配体形成新的BPZ固体形式。所有的共晶都通过XRPD(粉末X射线衍射)、DSC(差示扫描量热法)和FT-IR(傅立叶变换红外光谱)进行了完整的表征。用单晶X射线衍射法测定了丙二酸共晶的晶体结构。晶体结构表明，共晶在空间基团为P-1的三斜晶系中结晶，丙二酸分子夹在BPZ分子中间。对BPZ及其共晶在0.05 M醋酸缓冲液（pH为4.3，温度为25±2°C）中的溶解度进行研究，结果表明BPZ:FUM共晶的溶解度比母药高2.6倍，BPZ:GLU，BPZ:SUC和BPZ:MAL共晶的溶解度分别提高1.77倍、1.59倍和1.37倍。

药物简介

BPZ是日本大冢制药株会社研发上市的一种典型的抗精神病药物。BPZ是一种血清素-多巴胺活性调节剂，作用于D2、5-HT1A和5-HT2A受体，品牌名为Rexulti®。2015年，FDA批准BPZ用于精神分裂症的治疗和重度抑郁症的辅助治疗，随后又在加拿大和澳大利亚获批，用于精神分裂症的治疗。Tarek A. Zeidan等人报道了BPZ的三种多晶型(晶型I、II和III)、甲苯半溶剂、二水合物和两种单甲醇溶剂合物。在所有三种晶型中，晶型I比晶型II和III更稳定(热力学稳定性)。M. R. Arabiani等人报道了BPZ与儿茶酚、琥珀酸形成的共晶，并进行了与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其他辅料的相容性研究。

试验设计

初步筛选采用苯甲酸、烟酸、甲苯、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、马来酸等多种单羧酸和二羧酸共形物(表1)。以API与配体的摩尔比为1:1，在研钵中进行溶剂滴磨合成共晶。在所有单羧酸和二羧酸中，我们观察到戊二酸、富马酸、丙二酸和琥珀酸的显著变化(方案1)。通过XRPD、DSC和TF-IR对固体进行表征。随后，通过使用各种极性/非极性溶剂及其组合筛选了生成单晶的所有固体形式。在所有固体形式中，只能从乙醇溶剂中培养出BPZ-MAL共晶的单晶。

Table 1: Coformers screened.

Scheme 1: Chemical structures of Brexpiprazole and Coformers used in this study.

BPZ:丙二酸 (BPZ- MAL)共晶与BPZ的晶体结构分析
以BPZ (0.0023 mol)和MAL (0.2398 mol)按化学计量比1:1，在研钵和杵中加入少量乙醇机械研磨15 min制备共晶。采用XRD、DSC和FT-IR对所得共晶进行了表征。然后溶解在乙醇中，用0.45 μ膜过滤后经慢速蒸发分离出无色单晶，并进行单晶解析。在空间群P-1的三斜晶系中对晶体结构进行了求解和细化。不对称单元包含BPZ和丙二酸各一个分子。晶体结构分析表明，丙二酸分子通过N - H··O和O -H··N氢键相互作用夹在BPZ分子之间(图1a)。相邻的C-H··O氢键作用稳定了N-H··O相互作用。分子在晶格中的排列如图1b所示，完整的晶体学信息和氢键相互作用如表2和表3所示。BPZ晶型I是在乙醇溶剂制得的。酰胺基团通过N-H···O氢键相互作用形成R22环基序(图1c)。BPZ分子在BPZ-MAL和晶型I中的覆盖显示了构象(图1d)和两个平面(苯并噻吩环和喹啉环)之间的二面角变化(图1e和1f)。

Figure 1: (a) Asymmetric unit of BPZ-MAL cocrystal. (b) Arrangement of molecules in BPZ-MALcocrystal. (c) Amide-amide synthon in BPZ form I. (d) Overlay of BPZ-MAL and BPZ. (e) and (f) The dihedral angle between benzothiophene and quinoline rings of BPZ olecule in BPZ-MAL andBPZ form I.

Table 2: Crystallographic Information

Table 3: Hydrogen bonding interactions.

BPZ:戊二酸共晶
以化学计量比为1:1的BPZ (0.0023 mol)与GLU (0.3049 mol)，在研钵中加入少量乙醇，机械研磨15 min，制备得共晶。采用粉末XRD、DSC和FT-IR对所得固体材料进行了表征，熔点153.02°C。

BPZ:富马酸共晶
将BPZ (0.0023 mol, 100 mg)和FUM (0.2676 mol, 26.77 mg)按化学计量比1:1放入干净的圆底烧瓶中，然后加入3 ml的乙醇。将得到的澄清溶液搅拌约2-3小时。然后用0.45μ膜过滤得清液，缓慢结晶。2-3天后，白色结晶从溶液中过滤，采用粉末XRD、DSC和FT-IR对所得固体进行了表征，熔点为212.02°C。

BPZ:琥珀酸共晶
采用与制备戊二酸和富马酸共晶相似的方法，如机械研磨法和打浆法制备共晶。采用粉末XRD、DSC和FT-IR对所得晶体进行表征，熔点为168.09°C。

试验结果汇总

XRPD图谱中新峰的出现表明共晶实验出现了新晶型。所有新型固体形态的粉末XRD图谱如图2所示，实验和计算的粉末图谱叠图如图3所示。

Figure 2: Powder patterns of BPZ and all other novel solid forms.

DSC用于测定分子中相变和构象变化的能量学。在185.76℃下观察到BPZ (晶型 I)的熔解，纯丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸的溶解温度分别为137.12℃、190.30℃、101.22℃和211.56℃。BPZ: GLU、BPZ: FUM、BPZ: MAL和BPZ: SUC共晶的熔点分别为153.02℃、212.02℃、168.80℃和168.09℃。所有固体形式的单吸热表明物料的相纯度，并证实了共晶的形成。图4和表4列出了BPZ、配体及形成的共晶的具体熔点信息。

Figure 4: DSC Thermograms of BPZ and its cocrystals.

Table 4: Melting point of BPZ and other solid forms.

所得到的共晶与API和配体相比，伸缩频率的变化进一步表明形成了复合物。游离C=O基团(羧酸)的伸缩频率发生在1730 ~ 1700 cm-1, COO-基团在1640 ~ 1540 cm-1（不对称伸缩）强烈吸收。BPZ: GLU、BPZ: FUM、BPZ: MAL和BPZ: SUC在1716.7、1715.04、1715.43和1724.44 cm-1处的C=O伸缩频率表明，API的共晶酸未发生质子向哌嗪氮的转移，因此为中性共晶产物(图5和表5)。

Figure 5: FT-IR spectrums of BPZ and its cocrystals.

Table 5: Stretching and bending frequencies of BPZ and cocrystals.

在25±2°C下，对BPZ和各共晶在0.05mol醋酸缓冲液(pH 4.3)中的平衡溶解度进行了研究。将过量的化合物加入5 ml缓冲溶液中，在200 RPM下搅拌72h，过滤多余的固体，用经过验证的紫外光谱法测定上清液，λmax为325nm。BPZ的溶解度为0.0714 mg/ml，而BPZ: FUM共晶的溶解度是母体药物的2.6倍(图6和表6)。其他共晶如BPZ- GLU、BPZ- MAL和BPZ- SUC的溶解度分别是BPZ的1.7倍、1.3倍和1.5倍。

Figure 6: Solubility trend for BPZ and its cocrystals with glutaric acid, fumaric acid, malonic acid and succinic acid cocrystals.

Table 6: Solubility data:

总结
该文献中，研究者成功制备了BPZ与戊二酸、富马酸、丙二酸和琥珀酸的共晶，采用粉末XRD、DSC和FT-IR对新固体形态进行了表征。在25±2°C下对BPZ及各共晶在pH为4.3的0.05M醋酸缓冲溶液中进行溶解度测试，结果表明，与BPZ晶型I相比，BPZ: FUM共晶的溶解度提高至2.6倍，BPZ- GLU、BPZ- MAL和BPZ- SUC的溶解度分别是BPZ的1.7倍、1.3倍和1.5倍。

原文请点击查阅