在药物的生命周期中，专利发挥着至关重要的作用。为了延长药品的专利保护期，原研公司通常会在化合物专利申报后，进一步布局晶型专利、制剂专利、用途专利等外围专利。这样密切而全面的外围专利布局可以有效地构筑较高的技术壁垒，减少仿制药的竞争，从而实现产品生命周期的延长。
本文以Venetoclax化合物为例，简析原研公司如何通过布局外围专利，来延长药物生命周期。尽管该产品制剂中使用的无定形固体分散体，为何原研公司仍选择布局多篇晶型专利？对于最终产品中活性成分以无定形形式存在的情况，晶型专利布局能否对仿制药公司的开发造成阻碍呢？带着上述问题，让我们一同寻找答案。
01 Venetoclax基本信息
结构式
Venetoclax（商品名Venclexta®，唯可来®）是全球首个且也是目前唯一获批的靶向B细胞淋巴瘤因子-2（Bcl-2，一种抗凋亡蛋白）抑制剂药物。Venetoclax由美国艾伯维公司和瑞士罗氏公司旗下的基因泰克公司合作研发，于2016年4月在美国获批，2020年12月在中国获批。上市10、50、100 mg三种规格的片剂。目前在美国获批的适应症有：1）与阿扎胞苷联合用于治疗因合并症不适合接受强诱导化疗或者年龄75岁及以上的新诊断的成人急性髓系白血病患者（AML）；2）慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)成人患者的一线用药。而在中国目前仅适应症1）。除了上面提到的CLL/SLL和AML适应症外，Venetoclax还有多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、移植后急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病等多个适应症临床在研中。
Venetoclax自上市后销售额持续增长。2022年销售额达20.09亿美元，同比增长10.4%；据预测，Venetoclax峰值销售将于2026年达到60亿美元。
02 专利情况
根据美国橙皮书及其他公开信息，原研公司针对Venetoclax进行了广泛的专利布局，包括化合物、晶型、制剂、用途，具体如下表。
2010年5月，原研公司率先申请化合物及其用途的专利保护，随后在2011年11月申报了晶型专利。由于发现该药物的晶型形态溶解度极低（Venetoclax属于BCS 4类药物，结晶型API溶解度＜4ng/mL），原研公司采用了无定形固体分散体策略来提高药物的溶解度和生物利用度。尽管如此，制备ASD使用的原料药仍是晶体形态（最稳定晶型A），原研最先将晶型A进行了保护。仿制药要上市销售，不仅终产品不侵权，其生产过程也不能存在侵权行为，因此仿制药使用的原料药固体形态也不能落入原研的保护范围。
为了从原料药层面上对仿制药上市造成更大障碍，原研公司在2014年、2015年和2017年分别将其他潜在可用的晶型B、C、D进行了保护并且陆续获得授权。并在2022年，原研公司继续提交了延续案的申请（专利号US20230312566），申请保护API所有的晶体形态，该范围若被授权，其将把仿制药公司采用晶型原料药的开发路径完全堵住，另外即便使用无定形形态的原料药开发，制备、生产放大过程中任何一环存在转晶问题，都可能面临侵权问题。由此可见，制剂使用无定形固体分散体开发的药物，晶型的研究和专利申报仍具有重要意义。
此外，为了从制剂层面对仿制药上市制造障碍，原研公司在2011年申请了无定形固体分散体的制剂配方的保护，并获得了授权。通过晶型、制剂和用途专利的布局，原研公司构建了一个全面的专利网，从而延长了产品的保护期2-3年。
03 总结
Venetoclax案例启示，无论是制剂中直接使用晶型的产品，还是采用无定形固体分散体或者其他溶液形态的产品，晶型的研究和专利申报仍然具有重要意义。无论是从原料药层面，还是制剂层面，全面且系统的晶型研究和外围专利布局在药物生命周期管理中发挥着关键作用，这些策略不仅有助于从法律上保护药物的研发成果，还能为原研公司提供更长久的竞争优势。