作为单晶衍射的基础之一，培养得到合适尺寸的高质量晶体，在对于晶体学数据有着高要求的新药评审中是非常重要的。合适的单晶的生长通常需要数小时到数天的时间。在此期间，需要规避任何可能造成负面影响的机械干扰，特别是会导致二次成核的搅拌和剪切力，在晶体数量增加的同时会使得晶体的最终尺寸有所减小。
本文献中，研究人员通过对20多种不同的有机分子、无机盐、金属有机复合物，以及一些蛋白质的研究，证明了在高聚物（特别是多离子液体）存在的情况下，在普通溶剂中恒温搅拌时，各种类型的晶体生长的速度和尺寸均比静止时有显著的提升。通常在几分钟至几十分钟内，这些分子就能生长成规则的多面晶体，且这些晶体相比在相同时间内未经过搅拌或未添加聚合物的对照实验中获得的晶体尺寸均有所增加（最长线性尺寸约为其16倍）。这种由剪切驱动的封闭系统、恒温结晶将成为晶体生长技术的一个补充，使材料和制药行业所需的晶体加速生长成为可能。
原文链接:https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.oprd.7b00114
实验及结果
本文中大部分实验在标准化的Couette装置中进行（Figure 1），其间隙为1 mm，内柱（半径为4 mm）以恒定的角速度（通常为400 rpm，对应的剪切速率为167 s−1）旋转。所有实验的雷诺数（对于内圆柱体）均小于2，以模拟简单的Couette流动。
Figure 1. Illustration of experimental set-up
研究人员首先配制了结晶物质的不饱和溶液（0.4 mL含47 mg 三羧酸的DMF溶液）和0.35 mL含300 mg PIL-1的DMF溶液。混合而成的0.75 mL溶液中三羧酸（TA）的浓度相比饱和水平高出15.5 mg，而在纯DMF中可以溶解大约两倍的TA（每0.75 ml溶解92.6 mg），显示PIL-1和TA正在争夺共享的DMF。将TA/PIL-1/DMF混合物倒入库埃特槽中，当内筒开始旋转时，溶液受到均匀的剪切流。肉眼可见的针状晶体在旋转约30 s后出现，随着流体移动，10分钟后晶体尺寸逐渐增大至约440 μm, 1小时后为约740 μm（Figure 2）。
Figure 2. Optical images of TA crystals grown within 10 min from the same TA/PIL-1/DMF solution without and with applied shear
对晶体进行洗涤并重新溶解，其光谱特征（1H NMR和 X射线粉末衍射，Figure 3）显示晶体中不含任何PIL-1，且与文献中报道的TA·2DMF晶体的光谱相匹配，晶体学质量（就单晶X射线衍射而言）与常规通过重结晶或溶剂挥发生长的TA晶体一样好。与之形成鲜明对比的是，如果使用相同的溶液，但不进行旋转，则形状不良的晶体在生长10分钟后的尺寸仅约2 μm。当没有PIL-1但施加剪切力时，生长10分钟时针状晶体的尺寸约44 μm （Figure 4）。
Figure 3. 1H NMR spectra of the washed and redissolved TA single crystals grown in PIL-1/DMF at γ = 167 s−1 shear flow and by evaporation of DMF from the TA/DMF solution without any PIL. Powder X-ray diffraction spectra of TA crystals grown in PIL-1/DMF at γ = 167 s−1 shear flow compared to literature data for pure TA crystals grown in DMF.
Figure 4. Average sizes of TA crystals increasing with time under shear in the presence of PIL-1, without shear but in the presence of PIL-1, and with shear in pure DMF.
在培养其他多种小分子、无机盐、金属有机配合物及一些蛋白质的晶体时，也观察到了类似的晶体生长增强现象。晶体最长线性尺寸的平均增长约为16倍，其中NaI增长高达42倍，TA高达171倍（Figure 5），并且晶体的结晶度与传统通过溶剂挥发长时间生长得到的晶体一致。多孔有机笼和共价有机框架的BET表面积比传统方法（无PIL）合成的提高了51%，金属有机框架的BET表面积提高了24%。
Figure 5. Sizes of crystals (note logarithmic vertical scale) obtained with shear (red) and without shear (blue) under otherwise identical conditions.
关于高聚物的选择，不带电的聚合物（如PMMA或PVDF）也可获得相似的结果，但同时它们会与一些溶质（例如TA和NaI）形成胶体。而离子液体是一种多功能溶剂，与各种溶质兼容，更适用于晶体生长。
为了更好地理解剪切增强晶体生长的机理，研究人员进行了一系列实验，系统地改变了剪切速率和高聚物链长。实验中，为消除初级成核的影响，研究人员通过在PIL-1/DMF中TA粉末（平均粒径2±0.5 µm）的熟化来生长晶体，而非在均一溶液中生长晶体。当其他参数保持不变时，晶体的大小随着剪切速率的增加而增加，在γ = 167 s−1时，进一步的生长受到了装置之间1 mm间隙的限制。在给定的剪切速率下，对于相同浓度的PIL-1单体和同等过量（15.5 mg / 0.75 mL DMF）的TA，随着PIL-1聚合物链长度的增加，晶体尺寸也有所增加（Figure 6）。
Figure 6. a. Distributions of sizes of the TA crystals grown for 3 h from the same TA powder in PIL-1/DMF (PIL-1 molecular weight 402 kg/mol) under different mean shear rates. b. Distributions of sizes of TA crystals grown for 3 h from the same TA powder under γ ¬= 85 s−1 mean shear rate in pure DMF, in monomer of PIL-1 in DMF (300 mg per 0.75 mL), and in PIL-1/DMF (300 mg per 0.75 mL) with two different molecular weights (indicated).
讨论
当聚合物链解聚或聚合体在剪切作用下扭曲或断裂时，它们会更好地暴露于溶剂，其溶剂化层的有效体积也会增加。对于本文的实验来说，这意味着解聚的聚合物可以有效地与溶质竞争溶剂，而溶质在失去溶剂后开始结晶（这种效应与“盐析”大致类似，它会导致各种溶质的沉淀和结晶）。这一机制解释了为什么其他聚合物（如PMMA和PVDF）在此类实验中并不常用，因为它们在溶质结晶成大的晶体之前就已经形成了胶体或沉淀。相比之下，PIL不容易沉淀，因而被认为是一种多功能溶剂。
实验结果中体现的晶体尺寸随粘度增加的现象，并不能归因于经典的Ostwald熟化。相反的，可能存在这样一个理论，即在平均剪切流中，具有锋利边缘的颗粒附近的局部剪切随着颗粒尺寸的增加而增加（Figure 7）。在较大的颗粒附近，PIL的解聚和对溶剂的“竞争”将更加明显，因此晶体会优先生长；相反，较小的颗粒则更容易溶解。然而，如果它只是简单的解聚或单链展开，结晶过程将是可逆的，因此，部分晶体会在停止旋转后不久重新溶解，PIL-1的微观结构会恢复到原来的状态，释放被捕获的溶剂。
Figure 7. Theoretical map of shear rate near a long, freely rotating rod in horizontal Couette flow.
总结
在聚合物存在的情况下，当受到剪切作用时，各种高质量的晶体可以生长得更大、更快。研究人员将这种提升归因于两种协同效应。首先，在剪切作用下，高聚物和它们的聚合体分离，竞争溶剂分子，从而有效地“盐析”（即通过降低溶解度诱导沉淀）结晶物质。其次，局部剪切速率取决于颗粒大小，从而促进较大晶体的生长。
从实际应用的方面，研究人员期待这种操作简单的恒温方法将有助于加速晶体生长，特别是对于那些必须保存在较窄的温度范围内的物质（如蛋白质）或无法重结晶的物质（如金属有机框架和共价有机框架）。
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