2024年3月14日，Madrigal Pharmaceuticals宣布其开发的小分子药物Resmetirom（商品名Redzdiffra）在美国获批，用于治疗伴有中度至晚期肝纤维化的非酒精性脂肪肝炎（简称NASH，现更名代谢功能障碍相关脂肪肝炎，简称MASH），这是FDA获批的首款治疗NASH的创新药物。自1980年NASH被发现以来，长达四十余年间一直未能找到特效药，所有针对NASH的药物研发几乎都以失败告终，而Resmetirom在美国的获批，是NASH治疗历史上的重要里程碑。本文我们为大家详细解析Madrigal如何利用系统的专利布局来延长Resmetirom产品保护期。

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。NASH表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性，大约有15%~25%的NAFLD会发展为NASH。NASH患者在10~15年内发展为肝硬化的风险高达15%~25%，因此，延缓、阻止或逆转NASH的进展，改善临床结果，包括降低肝硬化及其并发症的发生，至关重要。

NAFLD是全球最常见的慢性肝病，普通成人NAFLD患病率在6.3%～45%（中位数25.2%），其中15%～25%为NASH。因此，全球预计有超过3亿成年人患有NASH。

Resmetirom药物结构式

Resmetirom是由Madrigal研发的一款每日一次的口服甲状腺激素受体(Thr)-β选择性激动剂，获批60 mg、80 mg、100 mg三种规格。Resmetirom的获批主要基于其优异的临床III期结果，III期试验MAESTRO-NASH结果显示Resmetirom达到了NASH缓解和纤维化改善两个组织学主要终点。

1）与安慰剂组相比（10%），接受80 mg和100 mg Resmetirom治疗52周的患者，NASH症状缓解率分别为26%和30%；

2）与安慰剂组相比（14%），接受80 mg和100 mg Resmetirom治疗52周的患者，分别有24%和26%的患者实现至少一个阶段的纤维化改善，且NAS评分无恶化。

在药物生命周期中，专利发挥着至关重要的作用。为了延长药品的专利保护期，原研公司通常会在化合物专利申报后，进一步布局晶型专利、制剂专利、用途专利等外围专利。特别是对那些化合物专利过期较早的品种，为了延长产品在市场上的独占期，从而为企业带来更多的利润，密切而全面的外围专利布局成为研发公司的重要策略。

Resmetirom属于少有的核心化合物专利过期较早的药物，化合物专利将于2026年到期，上市时距离化合物专利过期仅有两年的时间。因此系统且全面的专利布局对对抗仿制药的竞争具有重要意义。Madrigal公司针对Resmetirom进行了广泛的专利布局，特别是针对药物晶型，先后在2013年和2019年对多个晶型进行了保护。在美国，原研公司不仅授权保护了上市晶型I和所有水合物、一水合物和二水合物，还通过二轮系统的晶型筛选和研究，对其他新发现的晶型（包括二十几种游离态晶型、十几种盐的晶型和共晶晶型）以及无定形固体分散体都进行了申请保护，旨从晶型专利方向构建坚实的壁垒，阻碍采用新晶型或者改盐开发策略绕开晶型专利保护，为开发仿制药和改良型新药造成巨大的障碍。这一举措将使得药物专利保护期延迟到2033年甚至更晚。

Resmetirom的批准是NASH治疗领域的重大突破，填补了长期存在的空白。Madrigal公司对其进行的全面专利布局为长期市场独占提供了重要支持。在药物生命周期中，专利至关重要，特别是对于核心化合物专利期较早的药物，通过全面的外围专利布局，能够有效对抗仿制药的竞争。晶型专利布局在Resmetirom案例中发挥了关键作用，为其长期市场竞争提供了保障，同时也为其他药物研发企业提供了启示。

晶云药物CRO事业部深耕小分子药物晶型研究多年，不仅能为客户药物晶型筛选、可开发性评估等固体研究研发服务，还能基于药物不同的研发，提供多种晶型专利申报和分析相关服务，包括晶型专利策略分析、可专利性评估、技术研究方案制定等全方位的解决方案，具体如下表。

备注：服务项目A-D可整合为一个项目，或作为晶型筛选项目的一个可选模块