药物晶型研究贯穿于药物开发整个过程，晶型研究的重要性也备受关注，同步也会申请晶型专利。对于原研企业而言，晶型专利可以延长基础专利的保护期，获得更长时间的垄断，同时对仿制药企业形成专利壁垒；对于仿制药企业而言，通过研发不同的药物晶型并请求专利保护，可以绕开原研药企的专利，形成自己的知识产权，在激烈的竞争中博取一席之地。
本文以Calquence产品为例，简析药物晶型专利保护，与大家共同探讨晶型专利的重要性。
关于Calquence
Calquence是由AstraZeneca开发的新一代BTK抑制剂(如图1所示)[1]。临床上，Calquence可用于帮助延缓或阻止成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)癌细胞的生长，也可用于治疗已接受过至少一种疗法的套细胞淋巴瘤(MCL)成人患者。
图1 （来源：文献一）
根据58.2个月的中位随访数据，针对CLL患者，与Obinutuzumab+ Chlorambucil疗法相比，Calquence作为单药使用，可将疾病进展或死亡风险降低79%；若与Obinutuzumab联用，则可降低89%[2]。
研究概述
目前，AstraZeneca有两款Calquence产品被FDA批准上市，详细信息可见表1。第一款口服制剂的原料药固体形态为Acalabrutinib游离态，于2017年10月31日通过FDA的孤儿药在美国批准上市，获得了7年的美国市场独占权。第二款口服制剂的原料药固体形态为Acalabrutinib马来酸盐，FDA上市获批日为2022年8月3日。根据AstraZeneca的2023年第二季度财报数据，Calquence产品在2023年上半年全球创收高达11.85亿美元，比去年增长约33%，具有广阔的销售前景。
表1
化合物Acalabrutinib的化学全称为4-{8-氨基-3-[(2S)-1-(丁基-2-炔基酰基)吡咯烷-2-基]咪唑并[1, 5-a]对二氮杂苯-1-基}-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺，结构式如图2所示。化合物Acalabrutinib最初由Acerta制药公司开发，由于该化合物在治疗CLL的初步临床试验中获得了较好的成果，AstraZeneca于2015年12月以40亿美元的价格收购了Acerta 55%的股份，并于2021年完成对Acerta的全部收购，进而将化合物Acalabrutinib收入囊中。
图2 （来源：orange book）
专利布局
为延长产品的生命周期，Acerta在化合物和晶型专利上进行了良好的布局，具体如表2所示。首先，Acerta于2004年10月14日申请了专利US7459554B2，披露了化合物Acalabrutinib及其制备方法。该专利过期日为2026年11月24日，比美国市场独占权过期日晚约2年。随后，Acerta于2016年7月1日申请了专利US9796721B2，披露了Acalabrutinib的游离态晶型Form I~ Form VIII，无定形及其一些酸配体的盐或者共晶，侧重保护了游离态的无水晶型Form I；另外于2020年4月30日申请了专利US11059829B2，侧重保护了马来酸盐的晶型。这两篇专利的过期日均为2036年7月1日，比化合物专利过期日晚约9.5年。同时，基于Calquence优秀的市场发展前景，很多仿制药企也对化合物Acalabrutinib进行了晶型专利上的突破。
表2 （*：专利状态截至发文日）
Acerta在申请基础化合物专利后，通过全面的多晶型筛选，保护了八个游离态晶型及其无定形，一方面延长了自家产品的专利保护周期，另一方面也构建了对仿制药企的专利壁垒。同时，Acerta 通过实施较完备的创造性评估，进一步提升了晶型专利的稳固性，大大提高了专利突破的难度。由此可知，全面的多晶型筛选是专利壁垒稳固程度的有效保障。
图3
如图3所示，药物专利通常包括化合物专利，晶型专利，适应症专利，制剂和工艺专利，其中化合物专利和晶型专利是药物的核心专利。晶型专利与化合物专利同属物质专利，是药物知识产权保护及效益最大化的有效保障。对于一个创新药来说，通常会在申请化合物专利之后申请化合物的晶型专利，进而延长药物的专利保护周期。同时也可以通过专利保护尽可能多的晶型，形成对仿制药企的专利壁垒，降低产品的竞争风险。