药物晶型研究贯穿于药物开发整个过程，晶型研究的重要性也备受关注，同步也会申请晶型专利。对于原研企业而言，晶型专利可以延长基础专利的保护期，获得更长时间的垄断，同时对仿制药企业形成专利壁垒；对于仿制药企业而言，通过研发不同的药物晶型并请求专利保护，可以绕开原研药企的专利，形成自己的知识产权，在激烈的竞争中博取一席之地。
本文以BTK靶点的Remibrutinib化合物为例，简析药物晶型专利保护，与大家共同探讨晶型专利的重要性。
BTK 靶点
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)是一类细胞质酪氨酸激酶，通常在包括巨噬细胞，肥大细胞，嗜碱性粒细胞，血小板和B细胞的一系列免疫细胞中选择性表达，对B细胞抗原受体(BCR)的信号传导起着关键性作用。BTK通过影响信使分子的产生，可异常激活BCR的信号传导途径，同时将B细胞转化为自反应性的B细胞，进而导致自身免疫性疾病。
图1. BTK在BCR信号、TCR信号和趋化因子受体信号通路中的示意图.（来源：Leukemia）
临床研究显示，BTK抑制剂在B细胞恶性肿瘤的治疗中展现出显著的疗效，包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)，套细胞淋巴瘤(MCL)，巨球蛋白血症(MW)和各种其他B细胞淋巴瘤。此外，多个制药企业也正积极推进BTK抑制剂在各类免疫紊乱疾病的临床研究中，包括自身免疫疾病，过敏症状和炎症等。
BTK 抑制剂研究进展概述
BTK抑制剂与靶点结合方式的不同，可分为可逆和不可逆BTK抑制剂。可逆BTK抑制剂又可分为可逆共价BTK抑制剂和可逆非共价BTK抑制剂。截至目前，已有多款BTK抑制剂药品上市或处于临床研究中，表1为部分药品信息。
表1. BTK 抑制剂药物研究现状
Case: Remibrutinib (LOU064)
Remibrutinib (LOU064)是诺华在研的BTK抑制剂化合物，研究表明可以有效抑制BTK和TEC，并抑制BTK依赖血小板的激活。
图2. Remibrutinib分子结构式
临床I期(NCT03918980)结果显示，该化合物对成年健康受试者具有良好的安全性。2021年9月30日，诺华基于临床IIb (NCT03926611)的数据宣布，该化合物对慢性荨麻疹病人的病情可快速有效地控制。目前已进入临床III期，主要用于慢性荨麻疹和多发性硬化的治疗，具有良好的开发前景。Remibrutinib已申请多项专利，Remibrutinib的具体专利情况汇总于表2。
表2. Remibrutinib化合物专利布局
原研专利
Remibrutinib 的化合物专利(US9512084)于2013年11月29日(优先权日)申请，披露了化合物的结构及其制备方法，采用色谱柱的方法分离提纯，该方法分离工艺复杂，溶剂消耗量大，较难满足药物工业化生产对能耗以及环保的要求。而结晶提纯的方式不需要专门的色谱设备，与上下游工艺衔接性好，溶剂消耗少，更适于工业生产，是化学分离提纯工艺中优先选择的方法。 Remibrutinib化合物专利将于2034年11月13日过期，在此基础上，原研公司在2019年5月23日(优先权日)申请了Remibrutinib的晶型专利，保护Remibrutinib游离态的无水晶型A/B/C。目前该专利(WO2020234779)正处于PCT国家阶段，在多个国家处于公开时期，一旦成功授权，预计该专利预计将于2040年5月20日过期，比化合物专利过期日晚约5.5年。 原研公司在晶型专利上的良好布局使该产品在化合物过期后仍有约5.5年的晶型专利保护期。在此期间，如果仿制药企业想要上市该产品，则必须要绕开该专利的保护范围，为仿制药的研发竖起了一道高墙，在一定程度上夯实了该产品的专利壁垒。另外，原研专利中涉及晶型A/B/C的相互转化关系，如晶型B/C在非氯化溶剂中室温悬浮搅拌约2两周转变为晶型A，晶型A在至少含50%二氯甲烷的混合溶剂中，50ºC悬浮搅拌2周并冷却至室温转变为晶型B，晶型A在至少含50%二氯甲烷的混合溶剂中，室温悬浮搅拌4周转变为晶型C。从稳定性、引湿性等理化性质评估，晶型 A优于其他已经披露的晶型，晶型A为优势晶型。 |
由此可见，新药化合物开展全面且系统的晶型研究，可形成包括以晶型专利为核心的专利保护网，做到以数量布局、以质量取胜，充分延长药物的生命周期。仿制药企业也应重视新晶型专利的新颖性、创造性，对晶型进行深层次研究，规避晶型专利，在激烈的竞争中抢占市场。