自从事晶型研究以来，小编参与了数百个化合物的晶型筛选与评估工作，在项目推进的过程中发现：

• 一些客户会明确提出所获得的晶型需要专利保护，希望晶云在晶型专利技术研究与文本书写上给予支持；

• 一些客户对晶型专利申请没有明确的策略，在筛选期间没有进行针对专利申请的晶型研究，待项目结题之后再次启动基于专利保护的晶型研究；

• 还有一些情况，是我们最不希望看到的，一些项目的晶型专利申请已经提交了，但是由于文本对于新颖性和创造性的阐述不足或者书写上有瑕疵，给专利的授权与行权带来挑战，导致晶型专利无法在产品保护与市场独占中发挥作用。

点击蓝字，跳转查阅《2022年FDA批准的17款小分子新药的晶型专利布局》。今天，我们从晶型研究的角度出发，与大家聊一聊晶型专利的价值及申请晶型专利的一些注意事项。

晶型作为专利 “必争之地”，有其得天独厚之处。首先，晶型的发现是不可以预见的。众所周知，结晶过程是一个一半科学、一半艺术的过程。虽然结晶理论研究能够指导新晶型发现，预测可能存在的晶型，但实验过程中化合物是否结晶，以及能够发现几个晶型，存在一定的随机性，轻微的温度波动、结晶溶剂的些许差异，甚至空气中漂浮的一粒尘埃都有可能影响结晶实验结果。正如McCrone于1965年提到的“The number of forms of a given molecule is proportional to the time, money and experiments spent on that compound.”,更多的实验与投入能够提高获得新晶型的概率，但在实验之前没有办法预知新晶型是否存在。也正是因为新晶型存在与否无从预知，新的结晶形式才具有创造性。其次，有关晶型专利的侵权行为容易判定。合成工艺专利、制剂工艺专利、结晶工艺专利等方法专利，侵权行为难以取证，在侵权判定时存在挑战。晶型专利与化合物结构专利类似，属于产品专利，如果涉及侵权，可以通过对制剂或原料药产品的检测来直接确定，侵权举证相对容易。随着X射线衍射技术、MicroED技术的发展，即便产品中仅含有少量侵权晶型固体（小于1%）也可被检出。如有企业心存侥幸，使用了受专利保护的晶型产品，或没有很好地控制原料药、制剂工艺过程，使少量涉及侵权的晶型固体存在于产品当中，作为专利权人，采用XRPD或MicroED等晶型检测技术，便可确认所涉产品是否侵权，很容易指证侵权行为。

新药研发周期动辄10-15年，作为主要研究成果的新化合物分子来之不易，发现伊始便会通过化合物结构专利加以保护。然而，待到产品过五关斩六将，终于上市，化合物专利的保护也即将到期。一般来说，需要通过其他专利布局，产品的市场独占期才能得以延长，所得的销售收入才足以覆盖前期研发成本。由于晶型的发现无法预料，晶型专利侵权容易判定，晶型专利在产品保护中的作用仅次于化合物结构专利。晶型专利对产品周期的延长1-10年不等，对于仿制药与创新药竞争如此激烈的今天，一日差池可能是天壤之别，晶型专利的价值不可小觑。

新颖性、创造性与实用性是专利授权的三个必要条件，这里不再赘述，具体可以参考《专利审查指南》中相关章节的要求。今天想与大家聊一聊晶型专利的新创性问题。

晶型的新颖性本身很好判断，这里有几个的问题需要大家留意。首先是抵触申请的问题。我们检索专利常以申请日为限，如果在申请日之前就有人公开了我们要保护的晶型，那么不用说，我们的晶型一定是不具备新颖性的，我们也不会申请这样的晶型。在专利申请之时没有检索到与我们一致的晶型，也并不一定保险，有可能有人在我们之前也提交了专利，但是还没有公开，即有可能存在抵触申请的情况。一般在专利申请提交18个月后，进一步检索判断是否有抵触申请的存在，进而确定晶型专利申请的绝对新颖性。另一个影响晶型专利新颖性的问题，就是在化合物专利申请中提到了结晶相关的信息。这类信息包括化合物的熔点、描述所得固体时提到“白色晶体”，或者在制备过程中提到了采用重结晶获得终产品等，都属于公开了结晶形式，如果不能在晶型专利文本中或者答复审查意见时提供明确的证据证明化合物专利中所得晶体不是我们所保护的晶型，那么我们申请保护的晶型就会被推定为不具备新颖性。

创造性的审查标准也可参考《专利审查指南》，但与新颖性非黑即白的结论相比，创造性的判定更加复杂，一般从非显而易见性与预料不到的技术效果两个方面来考虑。非显而易见性的判定遵循以下三个步骤，即首先判断最接近的现有技术是什么，然后确定发明的区别特征和发明实际解决的技术问题，最后判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。这样说可能有点抽象，下面举例说明这个过程。如果在晶型专利申请之前除无定形态之外再无其他固体形态披露，比如我们在重复化合物专利披露的制备过程时获得了无定形固体。那么与本申请最接近的现有技术就是重复化合物专利所得的无定形。接下来确定与最接近的现有技术相比，本申请区别于现有技术的区别特征以及所解决的技术问题是什么？本发明获得一种结晶固体，所解决的实际问题是提供一种相较于现有技术无定形更为稳定的固体形态。接下来需要判定的就是，要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。本发明要求保护的是一种结晶固体形态，稳定性优于无定形。本领域的技术人员公知通过调整结晶条件，获得不同晶型的过程是可以预料的，结晶固体形态的稳定性优于无定形也是显而易见的，这个专利申请不具备创造性。预料不到的技术效果的判断需要与非显而易见性相结合，如果专利申请与现有技术的技术特征越接近，即该申请更加容易从现有技术中获得启示，那么对申请的预料不到的技术效果的要求就更高。这也是不同国家晶型专利的授权难度不同的主要原因。以中美为例：在美国的专利审查中，普遍认为晶体结构本身是无法预知的，具有非显而易见性，因此对于预料不到的技术效果的要求相对较低。国内专利审查中认为通过调整结晶条件获得新晶型的尝试是显而易见的，由此发现的新晶型也是显而易见的，需要更多创造性研究佐证所得晶型具有预料不到的技术效果，才能够对新晶型授予专利权。如果大家的晶型专利申请目标是在国内授权，还是需要做足创造性的研究。除此之外，专利创造性挖掘以及文本书写上也有很多需要注意的事项，暂不在此处赘述。如果有具体的问题，欢迎在文末留言。

大家是在什么时候开始考虑申请晶型专利呢？按照以往与客户交流的体会，多数创新药企不会过早布局药物的晶型专利，一般是在明确候选化合物的药效，即将进入临床阶段的时候才会考虑提交晶型专利申请。此时，该品种的化合物专利已经申请甚至公开，一些情况下，化合物专利里的描述会成为晶型新颖性评价的障碍，我们一起来看一下这个案例：

主要原因为：在化合物专利申请中，有关式(V)化合物的制备方法描述中提到最后采用重结晶的方法对产品进行精制分离，该方法为化学合成过程中的常规分离手段，因此在化合物专利文本中常会涉及。在早期化学合成过程中，有机合成科学家们往往并未对此分离过程做更多研究，很多时候仅是通过不良溶剂的加入或者降温，析出固体。对于所得固体是否为晶体并没有更加深入的研究。然而，从专利审查角度，如上述化合物专利中有关重结晶的描述，将作为审查员判定该晶型是否具备新颖性的重要依据。如果申请人与发明人无法提供该过程不产生拟保护晶型的证据，则该晶型将被推定不具备新颖性，无法获得授权。

由此可见，晶型专利的布局需要在化合物专利提交之前就开始着手，负责合成工作的同仁们一定提高警惕，避免在化合物专利中披露有关固体形态的误导信息，以免对后续晶型专利的新颖性评价带来不利影响。

在产品开发过程中，各阶段需推进的固态研究工作如下图所示：

由图可知，盐型筛选与多晶型筛选贯穿药物开发的整个过程。在临床前阶段，盐型筛选一般会在多晶型筛选之前开展，盐型筛选多以提高候选化合物的溶解度或其他物理化学性质为目的，通过有限的实验获得多个盐型，通过动物模型体内实验对不同盐型的药效学表现进行评价，以确定符合开发需求的盐型用于临床研究。多晶型筛选在决定开发的固体形态（盐或游离态）后开展。对于盐型筛选中获得的不同种类的盐，大家常会提出的疑问是：是否有必要提交专利申请，加以保护？答案是肯定的。作为从化合物到盐，之后到晶型的专利保护链条中的一环，盐型专利对于药物专利壁垒的构建具有战略性价值，下面以一个例子介绍盐型专利保护在产品开发中的作用：

爱博新为辉瑞旗下一款重磅抗肿瘤产品，2022年的全球销售达到51.2亿美元。该产品最早由辉瑞子公司Warner-Lambert Company开发，如化合物专利将于2023年过期。Warner-Lambert为避免因化合物专利过期而丧失市场独占，于是在2004年该公司申请了该化合物的盐型专利，在该专利中公开了该化合物的一系列盐型，并对其中的一种盐型，羟乙磺酸盐，进行了重点保护。根据后续临床信息披露，该品种也采用了羟乙磺酸盐开展了临床研究。基于盐型专利与临床披露信息，仿制药企很有可能会推测羟乙磺酸盐为该品种临床选择的固态形式，随即对该盐的多晶型现象进行研究。然而，后续的事态发展有些出乎意料，该品种最终选择采用游离态上市，并于2014年对游离态晶型进行了专利保护。如果该晶型专利持续有效，将延长该品种的专利保护期达11年之久。在此品种的专利布局当中，盐型专利所发挥的作用，各位同仁可以细细品味。

在项目合作中会接触到不同的专利代理人，不同的代理人对晶型技术的理解以及对专利申请的负责程度良莠不齐。一些情况下，初创新药团队没有专业的知产人负责专利申请的把关，技术人员对于专利申请的了解并不多，对于专利质量的把握更多依赖于代理人的专业度与责任心。

我们提交一个专利申请，一般以获得授权为目的，专利审查过程中审查员与申请人之间的博弈，就是一场公权与私权的博弈。而这场博弈的体现形式，就在于专利文本中权利要求部分对专利保护范围的限定。如果限定的范围过大，损害了公共权利，审查员作为公权的代理人，不会轻易接受我们要求的保护范围（即便审查员接受了，这样的专利权利想要保持稳固也会有很大的挑战）；如果是相反的情况，由于专利的保护范围很小，基本不会对公权产生任何影响，那么审查员也不会在这样专利的授权上纠结。以我看到的一些晶型专利为例，多数晶型专利会以XRPD图的2theta角度限定晶型的保护范围。XRPD作为晶型的指纹表征手段，用来限定保护范围是很好的策略。但是，如果在独权中一下子就写了20几个峰，每个峰值都精确到小数点后四位，并且没有限定峰值的偏差范围，那么，这样的保护的范围就太小了，即便授权，也无法建立有效的专利壁垒。

以上，是一个药物固态研究从业者有关晶型专利申请的一点小小的思考，受篇幅限制，无法尽述，如果大家对于晶型专利申请有任何需要讨论的话题，欢迎在文末留言，期待与大家做进一步的交流。我们将针对不同研究阶段，为您提供以下服务：

注：服务项目A~D可整合为一个项目，或作为晶型筛选项目的一个可选模块