在原料药及制剂研发过程中，药物晶型和其稳定性具有重要影响。同时为了遵循相关法规政策或指导原则，我们需要在研究时，更加关注并深入地探索药物研发中的晶型问题。本系列推文关注申报过程中原料药、制剂中原料药晶型收到的发补问题，并从晶云专业角度进行解读，梳理研发关注内容。
本系列第②篇围绕仿制药品种晶型研究，选择代表性问题与大家分享晶云解读，以及研发过程需要关注的问题。
参考指导原则
1）ICH M4 通用技术文档
2）ICH Q6A 《新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质》
3）NMPA《化学药品新注册分类申报资料要求》、《化学仿制药晶型研究技术指导原则》
4）EMA 《Guideline on the chemistry of active substances》
5）FDA 《ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism》
6）《中国药典， 9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》
7）《化学药品创新药Ⅲ期临床试验前会议药学共性问题及相关技术要求》
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01
发补内容
本品存在多晶型，申请人推测本品原料为晶型I，文献报道同品种多为晶型II，二者差异较大。由于本品为BCS II类低溶解性药物，且相关文献报道不同晶型的溶解性不同，请申请人对本品的晶型进行充分研究。
在采用X-射线衍射法检测时可通过增加制剂中原料药的比例以减小辅料对检测结果的干扰，并与文献报道的晶型图谱进行比对，进一步明确本品晶型的类型。同时，提供研究数据说明在生产和长期放置过程中本品晶型是否发生转变。
晶云解读
化合物本身存在多晶型，且不同晶型之间溶解度有明显差异，需要确认开发原料药、制剂中原料药的晶型“是什么”（定性鉴别），并确认稳定性样品中的原料药晶型，是否稳定一致。
关注内容：制剂中原料药晶型定性分析（方法的灵敏度、专属性）。
图1 XRPD
高分辨XRPD透射模式的绝对优势：无需研磨、粉碎，最大程度避免转晶。
02
发补内容
化合物存在多晶型。请提供自制制剂与参比制剂的晶型对比研究资料，关注制剂生产贮藏过程中晶型的变化情况，考察不同晶型原料药的溶解速率和溶解度，以及对本品生产、溶出曲线和稳定性的影响，说明晶型的不同是否会引起药物吸收的差异，结合研究结果确定是否将晶型订入原料内控标准。
晶云解读
1）化合物如果为新药，是否研究过多晶型现象，及对应晶型的表征数据图谱（XRPD、TGA、DSC、SXRD等），比对分析是否为单一晶型；如为仿制药，需与专利文献或对照品表征数据比对确认是否为单一晶型。
2）如开发亚稳、ASD样品或制备工艺可能引入转晶条件，则需对可能出现或已出现的杂质晶型做定量（限度/全定量）研究，确认杂质晶型含量。
评估四连问：
1）不同晶型是否对制剂生物利用度/生物等效性产生影响？
2）开发晶型是否受制剂工艺过程的影响？
3）原料药工艺过程中晶型稳定性、贮藏过程中的稳定性、制剂产品中原料药的晶型稳定性考察。
4）评估是否需要制定晶型检查项。
决策树详细可参考晶云文章《仿制药晶型研究技术指导原则》（点击蓝字即可跳转查阅）
关注内容：综合多晶型之间转化关系、开发工艺（原料药及制剂）、贮藏条件等对开发晶型的影响，并评估、制定对应的内控标准。
图2 仿制药晶型研究技术指导原则——决策树
03
发补内容
现有资料显示辅料对晶型有较大干扰，根据所提供的图谱无法明确判断晶型的稳定性。建议采用适当的方式进一步提供制剂生产及放置过程中的转晶情况研究资料，并与参比制剂进行晶型比对。如存在晶型变化及差异，请参照指导原则说明不同晶型对本品质量、稳定性及生物利用度的影响，提供晶型控制依据和方法学验证试验数据。
图3 验证项决策图
晶云解读
1）本品为仿制药品种，定性分析阶段未选择灵敏度足够，并验证专属性的定性分析方法，需进一步优化方法，用以判断制剂中原料药的晶型，是否与所开发目标晶型一致；
2）如不一致，出现的杂质晶型，评估杂质晶型对本品生物利用度的影响，确认晶型控制依据；
3）完整的定量方法开发与验证，以及代表性批次的样品检测。
关注内容：部分仿制药品种，原研可能未明确提及杂质晶型控制标准，需结合所选原料药晶型的稳定性，及工艺、贮藏条件，充分评估转晶条件、是否有可能转晶，不同晶型之间的性质差异，对药品生物利用度及质量的影响，进一步决策是否定量（限度）方法学研究。
总结
总结
晶型研究贯穿药物研发始终，仿制药项目虽然有原研资料提供技术资料，但仍需结合化合物本身的多晶型现象，晶型之间的转化关系研究，以及多批样品（研究及代表性批次）的定性鉴别数据图谱对比的支撑，同时结合原料药制备工艺、制剂工艺条件、贮藏条件等综合考虑原料药晶型稳定性，为后续是否开展定量研究及质量标准建立提供研发依据。
晶云具有丰富的项目研发经验，涉及多晶型筛选与评估、晶型转化关系研究、晶型稳定性评估、结晶工艺开发、晶型定性、定量方法学研究等。支持结合实际项目所处阶段与背景信息，进行资料解读，并提供优质的技术方案，支持合作项目的审评对接沟通与审计核查。
原文请点击查阅