在药物的生命周期中，专利扮演着举足轻重的作用。原研公司为了延长药品的保护周期，一般在化合物专利申报后，会陆续布局晶型专利、制剂专利、用途专利、合成专利等。仿制药公司想要上市销售，需要不侵犯原研所有专利。通常，活性成分化合物专利具有唯一性，较难规避和无效，仿制药公司一般都会等到化合物专利过期，而重点围绕原研药其他专利发起挑战。其中，晶型专利作为另一重要的物质专利，近年来也备受关注。随着首仿药鼓励力度的持续增大以及仿制药企业创新能力的不断提高，越来越多的企业通过使用非侵权的新晶型开发仿制药，实现了仿制药合法地提前上市，让患者更早地用上好药。新晶型仿制药，是仿制药另辟蹊径的一把利器，同时也对仿制药公司技术创新能力提出了更高的要求。

接下来，我们将从开发新晶型仿制药的法规依据、开发难点和技术挑战、国内外成功案例几个方面，向大家介绍新晶型如何成为仿制药另辟蹊径的一把利器。需要指出的是，本文所说的新晶型仿制药泛指使用非原研上市晶型开发的仿制药，可以是仿制药公司新发现的晶型，也可以是未被专利保护的公开晶型。

2021年12月，国家药监局药审中心（CDE）发布的《化学仿制药晶型研究技术指导原则（试行）》中指出：对于仿制药，若有足够的稳定性研究数据支持且其他晶型制备的仿制药与参比制剂生物等效，也可选择与参比制剂不同的晶型。可见，和使用原研晶型开发的仿制药一样，新晶型仿制药 “只需要做人体内生物等效性试验”来证明质量和疗效与原研药品一致。因此，只要新晶型仿制药通过CDE的4类审评获批，其安全性和临床疗效即被认可与原研药品等效。

为了最大程度地延长产品生命周期，确保市场独占地位，原研公司通常会构建坚固的专利壁垒。首先，在晶型专利布局方面，一般会尽可能筛选和保护所有发现的晶型，并申请较大的专利保护范围，以抵挡仿制药公司的替代。例如，AbbVie公司的重磅品种JAK抑制剂Upadacitinib，专利中仅披露了一个无水晶型、一个半水晶型，但在美国申请保护并授权了所有的无水物晶型、半水合物晶型，这极大地增加了发现非侵权新晶型的难度。

另外，并不是所有非侵权新晶型都适合开发仿制药。不同的晶型具有不同的理化性质，体现在稳定性、溶解度、引湿性等性质可能不同，进而可能导致生物利用度不同。而仿制药开发所使用的新晶型，是研发公司对原料药的多晶型现象有足够的认识和全面的研究后，精挑细选出来的。其需要具有合适的稳定性，与原研晶型相近的溶解性和溶出性或者可通过原料药和制剂手段，实现与原研制剂溶出匹配，最终实现与原研制剂生物等效目的。实际上，绝大多数新晶型因为无法满足上述要求，而不能应用在仿制药的开发。这极大地增加了发现可开发新晶型的难度。

总的来说，想要开发非侵权新晶型仿制药对研发公司的创新能力要求非常高。

首先，需要结合药物分子自身特点，设计创新性的筛选方案，并通过大量的筛选试验才有可能获得非侵权新晶型。其次，对得到的非侵权新晶型需要进行全面的可开发性评估。如从稳定性、溶解度、引湿性、流动性等方面综合考察。任何性质不佳，都有可能导致新晶型最终不可开发，而稳定性更是可开发的最基本的条件。再次，在新晶型基础性质满足要求后，还需要开发合适的可放大生产的结晶工艺。最后，通过不断摸索合适的制剂处方和工艺，才有可能实现新晶型制剂和原研制剂生物等效。上述过程，每一步均是过五关斩六将，对仿制药公司的新晶型筛选和研究能力、新晶型原料药和制剂开发能力均提出了非常高的要求。

在美国，使用新晶型开发仿制药已成为首仿药开发的重要策略。小编统计了8款在美国上市的有晶型专利壁垒的药品，涉及50个首仿ANDA，其中近80%的首仿ANDA采用了非侵权晶型开发策略。例如，治疗精神分裂症药物Aripiprazole，原研Otsuka在美国的晶型专利2023年过期，多家首仿公司采用了非侵权新晶型开发策略，实现了2015年上市销售。

随着近年来制药企业创新晶型技术水平提高，国内也涌现出一批使用新晶型开发仿制药的案例。吉非替尼为阿斯利康开发的治疗EGFR基因突变的非小细胞肺癌靶向药，原研在国内的化合物专利保护期到2016年，但其晶型专利2023年才到期。齐鲁药业通过开发吉非替尼的新晶型，成功突破了原研晶型专利壁垒，在化合物专利到期后的第一年，即2017年首仿获批，提前6年上市销售仿制药。

最近行业关注度较高的沙库巴曲缬沙坦钠（简称LCZ696），为诺华开发的治疗心衰药物。原研药采用沙库巴曲缬沙坦三钠半五水合物共晶晶型，在国内布局专利保护了含有2.5水的固体形态，专利2026年到期。南京一心和使用了结晶水数量不同的共晶新晶型开发了该品种的仿制药并已成功获批，实现了提前3年上市销售。

一心坦^®：南京一心和获批的LCZ696仿制药

单晶解析结构显示，一心和所用的新晶型单晶数据与原研晶型完全不同（具体数据见下表），其新晶型是一个3水合物，成功突破了原研专利保护，并通过了人体生物等效性试验证明了其质量和疗效与原研药一致。近期，南京一心和也因该项目“原始创新能力强以及巨大的社会意义”获得了江苏省科技创新协会发布的科技创新成果转化奖。

新晶型仿制药通过规避原研晶型专利从而实现更早的上市销售，不仅让人们能够早日用上好药，同时也可以为国家医保有效减负。采用新晶型开发仿制药的策略是受法规鼓励和支持的，也是通过差异化和创新技术提高仿制药竞争力的有效手段。然而，新晶型仿制药开发对技术门槛要求较高，发现不被原研覆盖、性质较优并且能够实现与原研晶型生物等效的新晶型并非易事，对仿制药公司的新晶型筛选和研究能力、新晶型原料药和制剂开发能力均提出了非常高的要求。

晶云药物，专注于药物晶型研究十余年，在药物全面的晶型筛选和系统研究方面拥有丰富的实战经验，可运用独创的分级筛选策略和手动自动一体化技术，助力创新药公司打造坚固的技术壁垒，构筑和完善全面的专利布局，提高市场准入门槛，最大程度地延长新药生命周期。

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