【晶云·发补解读】急！发补如律令—

【晶云·发补解读】急！发补如律令——晶型问题汇总与解读①

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在原料药及制剂研发过程中，药物晶型和其稳定性具有重要影响。同时为了遵循相关法规政策或指导原则，我们需要在研究时，更加关注并深入地探索药物研发中的晶型问题。本系列推文关注申报过程中原料药、制剂中原料药晶型收到的发补问题，并从晶云专业角度进行解读，梳理研发关注内容。

参考指导原则

1）ICH M4 通用技术文档

2）ICH Q6A 《新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质》

3）NMPA《化学药品新注册分类申报资料要求》、《化学仿制药晶型研究技术指导原则》

4）EMA 《Guideline on the chemistry of active substances》

5）FDA 《ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism》

6）《中国药典， 9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》

7）《化学药品创新药Ⅲ期临床试验前会议药学共性问题及相关技术要求》

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常见晶型发补问题

发补内容

本品存在多晶型，请提供晶型定量研究资料，提供方法学验证资料和多批样品的检测结果，关注引入溶剂化物等混晶的风险。同时请在注册标准中增加晶型鉴别项。

晶云解读

第一阶段：化合物本身存在多晶型现象，即建议在标准中加入晶型鉴别项，需开展定性研究，以回答原料药产品或制剂产品中原料药晶型“是什么”（定性鉴别）的问题；

第二阶段：如存在其他可能影响产品质量的杂质晶型（工艺溶剂选择，引入溶剂化物；制剂工艺条件；贮藏条件等）的可能性，需开展定量研究，可以回答“有没有”（限度）、“有多少”（全定量）杂质晶型的问题。

关注内容：多晶型研究；代表性批次样品表征数据（或单晶数据）；定性鉴别（确认杂质晶型种类）；定量研究。

最新法规依据：《化学药品创新药Ⅲ期临床试验前会议药学共性问题及相关技术要求》。在早期产品开发时需开展晶型研究，包括晶型筛选、晶型溶解度与溶解速率、结晶工艺开发、晶型稳定性等。需说明选择目标晶型的依据，以及在原料药粉碎、制剂生产及贮藏过程中晶型的稳定情况。原料药经干燥、粉碎、制粒和压片等制剂工艺步骤，在温度和湿度等环境因素的作用下，均可能出现转晶现象，进而影响制剂的溶出行为和（或）生物利用度。因此，通常采用热力学稳定的晶型进行开发，注意避免采用混晶或生产、贮藏过程中发生转晶后形成混晶。

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图1 晶型转化关系图

发补内容

化合物现有资料不能证明是否为单一晶型，请进一步提供相关研究资料证明。如为混晶，请确认各晶型含量比例，并说明研究所用方法的适用性，并使用该方法证明原料药批间一致性和稳定性。

晶云解读

1）化合物如果为新药，是否研究过多晶型现象，及对应晶型的表征数据图谱（XRPD、TGA、DSC、SXRD等），比对分析是否为单一晶型；如为仿制药，需与专利文献或对照品表征数据比对确认是否为单一晶型；

2）如开发亚稳、ASD样品或制备工艺可能引入转晶条件，则需对可能出现或已出现的杂质晶型做定量（限度/全定量）研究，确认杂质晶型含量。

关注内容：多晶型研究资料；开发工艺；定量方法学研究。

参照法规依据：《中国药典》。1）绝对鉴别法：单晶X射线衍射法，即通过晶胞参数、分子构象等信息拟合XRPD标准图谱；2）相对鉴别法：指纹图谱XRPD作为首选方法，若判断两个晶态样品的晶型物质状态一致时，应平行进行粉末X射线衍射试验，并满足衍射峰数量相同、二者2θ值衍射峰位置误差范围在±0.2°内、相同位置衍射峰的相对峰强度误差在±5%内，衍射峰的强弱顺序应一致；若判断两个无定形态样品的晶型物质状态一致时，应满足弥散衍射峰几何拓扑形状完全一致。

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