2023年10月8日，BMS公布以48亿美元收购Mirati Therapeutics。若MRTX1719递交上市申请，Mirati还将获得额外的10亿美元。该收购使得BMS获得了KRAZATI (Adagrasib)在内的多款药物。
Mirati Therapeutics成立于2013年，是一家处于商业化阶段、专注于肿瘤靶向药物公司，其核心管线是Adagrasib。Adagrasib为FDA获批的第二款KRAS G12C抑制剂，此外，Mirati Therapeutics还有KRAS G12D抑制剂药物MRTX1133、PRMT5抑制剂药物MRTX1719和SOS1抑制剂药物MRTX0902三款产品，目前均处于临床I/Ib。Mirati Therapeutics被BMS高额收购，KRAS G12C抑制剂药物Adagrasib功不可没。接下来，小编将从什么是KRAS、常见的KRAS突变类型及在癌症中的占比、KRAS药物临床进展给大家做详细的介绍。
什么是RAS和KRAS
RAS（Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog，大鼠肉瘤病毒原癌基因同源物）最早于1960年代被发现，并于1982年成功分离出来，是第一个被发现的人类肿瘤基因。RAS家族主要包括HRAS、KRAS和NRAS三种亚型，其中KRAS最为常见，约占RAS总数的85%，NRAS占12%，HRAS占3%。
KRAS对细胞生长、分化、增殖和生存信号通路的调控起到重要作用。在健康细胞中，KRAS是调节细胞生长的“开关”。然而，当KRAS基因突变后，KRAS蛋白会持续活化，异常激活下游信号通路，导致细胞不受控制的生长和肿瘤的产生。KRAS也被认为是人类癌症中最常见的突变致癌基因。
KRAS基因突变类型和癌症发生比例
KRAS基因突变在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中最为常见，分别占比67.61%，35.77%，20.42%。KRAS基因突变以单碱基错义突变为主，从突变点位置来看，98%的突变发生在位于密码子12 (G12)、密码子13 (G13)或密码子61 (Q61)上, 其中以密码子12位突变最为常见。表1列举了不同癌症人群中KRAS基因突变位点占比。
表 1 KRAS基因在癌症中发生比例
根据突变后表达的氨基酸不同，KRAS G12又分为G12A、G12C、G12D、G12V、G12V、G12R等多种亚型。各亚型具体解释见表2，如KRAS G12C代表KRAS基因中12位原甘氨酸（Glycine）密码子突变为半胱氨酸（Cysteine）密码子。KRAS突变谱在不同癌症类型中也存在显著差异，非小细胞肺癌中KRAS G12C最为常见，约占比14%，超过了常见的EGFR和ALK等突变类型，详细见图1。在胰腺癌和结直肠癌中，KRAS G12D最为常见，分别占比12%和36%，KRAS G12V紧随其后，分别占比9%和21%，详细见图2。
表 2 突变缩写及解释
图 1 非小细胞肺癌中各基因突变占比
图 2 KRAS突变亚型在各种癌症中占比情况
从不可成药靶点到可成药靶点
由于KRAS蛋白体积小，表面光滑，几乎没有适合小分子结合的口袋，经过近40年的研究，一直被认为是“不可成药”的靶点。直到近几年，针对KRAS研究才取得了一些突破性的发展，特别是在非小细胞肺癌领域和结直肠癌领域。
KRAS G12C突变因引入的半胱氨酸易形成共价键的特性，研发人员设计了能够不可逆地靶向结合KRAS12位的半胱氨酸残基的共价小分子抑制剂，最终实现药物上市，首次在KRAS突变蛋白上实现突破。目前已获批两款KRAS药物——Sotorasib和Adagrasib，两款药物均是基于临床II期结果获得美国FDA的加速批准，针对KRAS G12C突变的非小细胞肺癌。
Sotorasib，商品名Lumakras，是Amgen开发的首个获得美国FDA批准的针对KRAS突变的药物，于2021年5月获批，用于治疗携带KRAS G12C基因突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌。Sotorasib为一种口服片剂，获批120 mg、320 mg两种规格, 2022年销售额2.85亿美元。除非小细胞肺癌适应症外，Sotorasib与Panitumumab联用治疗KRAS G12C突变的结直肠癌适应症，已处于临床III期。
Mirati Therapeutics的Adagrasib于2022年12月获批，治疗携带KRAS G12C基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，为FDA批准的第二款直接抑制KRAS突变体活性的药物。Adagrasib也是一种口服片剂，获批规格是200 mg。在结直肠癌适应症研究上，Adagrasib同样也已进入了临床III期。
临床在研药物情况
基于药渡数据库，小编对KRAS在研药物进行了统计，除了上述提到的两款获批药物外，全球在研的临床前和临床阶段的KRAS药物共计103款，其中临床III期药物3款，临床前药物数量最多，为69款，具体见图3。
图 3
按照药物靶向突变类型统计，考虑到部分临床前药物具体KRAS突变亚型未公布，小编仅对临床阶段靶向突变类型进行了统计，结果见图4。目前，临床阶段在研的KRAS基因突变主要还是以KRAS G12C和KRAS G12D为主，其中针对KRAS G12C突变药物占比接近80%，KRAS G12D占比15%。3款临床III期的药物均为靶向KRAS G12C突变，分布为诺华的JDQ-443，罗氏的Divarasib，及劲方医药和信达合作开发的GFH-925。
图 4
鲜花与荆棘同路
就在Mirati Therapeutics公布以48亿美元被BMS收购的前几天，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）针对Sotorasib临床III期结果（试验编号CodeBreaK 200，临床结果见图5）的可靠性的投票结果公布：2票赞成，10票反对，整体不支持CodeBreaK 200主要终点PFS的可靠性。由于潜在的系统性偏倚和研究执行过程中的问题，主要临床终点PFS的显著性无法被可靠解释。作为KRAS领域靶向药物先驱者，尽管Sotorasib临床结果未达到预期以及有可能面临“转正”失败风险，但是Sotorasib为KRAS领域的突破提供了可行的研发方向，改变了KRAS“不可成药靶点”困局，其对KRAS领域的巨大的贡献及历史价值是毋庸置疑的。
图 5
结语
KRAS因在启动和维护肿瘤生长方面具有重要作用，并且KRAS突变在多种癌症中均具有较高的发生率，受到了越来越多的关注。因其自身特点，KRAS一度被认为是不可成药的靶点，直到Sotorasib和Adagrasib药物临床结果的公布，再次激发了新药公司的开发热情。Sotorasib药物III临床结果未达到预期的效果，这对其他在研的KRAS研究是警醒，也是后来者居上的机会。
晶云药物致力于为每个新药分子提供最适合其特性的晶型和制剂解决方案，在KRAS药物领域，特别是KRAS G12C、KRAS G12D抑制剂药物，晶云药物团队已为数十个KRAS药物提供了解决方案，成功支持客户产品推进临床或商业化。