“渐冻症无再生疗法，但我们正在寻求改变”，Spinogenix的首席执行官Stella Sarraf博士在接受9 News Australia采访时表示，“Spinogenix开发的First in class全新小分子口服制剂——SPG302在渐冻症和阿尔茨海默氏症的临床前研究中显示出了显著疗效，并已进入I期临床试验。我们相信SPG302有可能为渐冻症患者带来全新的治疗体验。”
Source: https://www.youtube.com/watch?v=nL72QNBF7e0
美国著名物理学家霍金，在武汉抗疫中贡献突出的前金银潭医院院长张定宇，京东集团原副总裁蔡磊都是渐冻症患者。本篇文章，小编将从什么是渐冻症、渐冻症的发病机理、已获批治疗药物、全球在研药物等角度带领大家更深入地了解渐冻症。
1.什么是渐冻症
渐冻症，又称肌萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，缩写为ALS），是一种以脑和脊髓运动神经元的进行性退化为特征的致死性神经退行性疾病。患者症状从初期的肌肉痉挛和肢体抽搐，逐渐发展为发音及吞咽困难，最终自主呼吸完全失能。大部分渐冻症患者从病发开始3至5年内死于呼吸衰竭。从发病到死亡的中位生存时间为39个月，只有约4%的病人存活超过10年。
渐冻症与癌症、艾滋病、白血病和类风湿共同被世界卫生组织列为世界五大疑难杂症。美国CDC（Centers for Disease Control and Prevention）数据显示，2018年美国渐冻症患者约为3万人，发病率为9.1/100,000，患者男性多于女性。蔡磊在2022年罕见病高峰论坛中介绍，中国每年新增病人2.5万人，累计病程4年左右，预计国内约有10万患者。
2.渐冻症的发病机理
渐冻症属于神经系统疾病，约5%-10%来自遗传，90%-95%属于散发性案例。截至目前，已有近30个基因被证实与ALS的发病相关。最常见的致病突变基因包括SOD1、TARDBP、FUS、OPTN、SQSTM1、DAO、DCTN1、VAPB、SIGMAR1、GRN、C9orf72等。对于散发性患者，毒物接触、病毒感染、自身免疫功能异常都是潜在致病因子，但具体发病机理尚不明确。
为了更有效地研究疾病所导致的病理改变，从而进一步寻找致病机制，科学家需要大量的渐冻症患者脑组织和脊髓组织样本。但不同于其他疾病，渐冻症无法在患者生前或活体上提取样本，只能通过患者去世后捐献获得。且在捐赠者去世后6小时之内，最长不超过24小时内的样本，才符合科研要求。这也意味着在拿到合适的样本前，必须先协调患者、家属、医院、研究机构等各方资源，打通看似简单实则困难重重的捐赠、运输、提取等各环节。对于各方来讲，这无疑都是巨大的挑战。
3.已获批药品及全球在研情况
新药研发之路本就充满荆棘，再加上绝大多数ALS发病机理不明，使得其药物研发难上加难。Nakual Katyal (Fellow, Neuromuscular Medicine, Stanford School of Medicine)等认为遗传复杂性、缺乏合适的动物模型、不合理的临床试验设计、缺乏指示性的生物标志物都是限制ALS取得突破的原因。例如目前建立的ALS啮齿类动物模型主要是SOD1、TDP-43（涉及基因TARDBP）、VCP、FUS等基因的转基因或基因敲除小鼠。常用的啮齿类动物模型只反映了10%左右的病因。很多药物在动物模型上显示出的治疗效果很难在病人中重现。
据丰硕创投梳理，从2020年4月至2022年4月，ALS研究领域中共有11条管线研发受阻，除两款药物受挫原因与安全性相关外，其余受阻原因均为疗效不佳。Apellis也在今年5月24号宣布，Pegcetacoplan在2期MERIDIAN研究未达到主要终点和次要疗效终点。因此，Apellis计划停止开发Pegcetacoplan。除了小分子药物，细胞与基因疗法也相继折戟。如WAVE Life Sciences开发的一款基因治疗药物WVE-004与安慰剂相比，未显示出任何临床益处。WAVE Life Sciences已决定停止开发该药。BrainStorm Cell Therapeutics公司开发的干细胞疗法NurOwn，在2023年9月27日，第三次被FDA拒绝。FDA认定无实质性证据表明NurOwn能有效阻止轻度至中度ALS的进展，以1:17的压倒性结果反对其上市申请。
目前美国仅有4种ALS药物获批，而中国只有其中的2种获批（详见下表），且遗憾的是它们都仅能延缓疾病的发展，总生存期延长有限，更无法完全治愈。
表1：ALS已获批药物
根据DataM Intelligence数据库报告，2022年全球ALS药物销售额为7亿美元。由于北美拥有完善的医疗保健系统和强大的基础设施，市场占比最高，达到40.4%。目前渐冻症是亟待满足的临床需求，尚无能有效延长患者生存期的药物。随着人们对ALS的了解不断加深，治疗意识不断提高，若未来有疗效优异的品种获批，ALS市场规模将逐渐扩大。
图1: Global ALS Market Share (%), By Geography, 2022.
Source: DataM Intelligence Analysis (2023)
《肌萎缩性侧索硬化症(ALS)管线洞察2023》报告显示，目前全球约有100多个ALS药物在研。开发者包括AbbVie, Novartis, QurAlis, Cytokinetics, Sanofi, PTC Therapeutics, Denali Therapeutics, Knopp Biosciences, Alector等。药物类型涵盖了小分子、细胞和基因疗法、抗体、多肽。常见的治疗靶点包括SOD, SOD1, CF, HLA, TNF, PTK。
4.Spinogenix开发ALS新药，为患者带来希望
Spinogenix 开发的SPG302是一款First in class小分子口服制剂，不同于很多在研的ALS药物，SPG302是首创的突触再生疗法。研究数据表明，突触的丧失可能导致运动和认知障碍。该药物的小分子尺寸使其能够穿过血脑屏障进入大脑突触所在的地方，诱导突触增加，以逆转认知和运动功能的下降。SPG302项目于今年9月再次先后获得了美国国立卫生研究院(NIH)和美国国防部(DOD)的研究资助。目前项目正在澳大利亚开展1/2a期临床。该临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次和多次递增剂量研究，旨在评估SPG302在健康志愿者和渐冻症患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
图2：Spinogenix获得NIH及DOD资助
晶云药物非常荣幸地为该项目提供了晶型筛选和选择、临床前处方研究、临床一期制剂开发、生产以及临床供应的全方位研发和生产服务。我们成功地为客户开发了每日一片的固体口服片剂，以更好地满足渐冻症患者的用药顺从性需求。尽管Spinogenix的临床试验仍在进行中，但SPG302无疑给那些正在与渐冻症抗争的患者和家庭带来了新的希望。这一创新药物的研发，和众多其他临床阶段的ALS新药一起，让我们看到了渐冻症被治愈的曙光，也期待未来更多积极的临床结果。
结语
随着生命科学和制药技术的日新月异，我们已经看到了癌症、艾滋病、白血病和类风湿等疾病治疗手段的显著提升，患者的生存期也得到了有效的延长。然而，渐冻症尚未被完全攻克，仍有许多患者在意识清醒的情况下，痛苦地看着自己的身体逐渐被疾病侵蚀，无法回归他们热爱的家庭和社会。
渐冻症药物的开发，仍有漫长的路要走。在这个充满希望与挑战的时代，我们呼吁更多的科研工作者、医疗专家、社会各界人士共同关注渐冻症的研究与发展。作为一家致力于为每个新药分子提供最优晶型和最佳制剂解决方案的CRO/CDMO, 晶云药物愿与社会各界携手努力，利用各自的专长和资源，为攻克渐冻症贡献一份力量，让渐冻症患者能早日使用到更多突破性的新药，使他们的身体不再受到疾病的“冻结”。
让我们一起相信“相信”的力量，也敬请关注和支持“渐冻症抗争第一人”蔡磊的微信视频号“破冰驿站”。