根据诺华及FDA官方公告，2023 年 9 月 11 日，诺华在美国主动召回一批环孢素口服溶液Sandimmune^®（产品批号FX001691, 100 mg/mL）。召回原因为部分产品晶体析出，可能导致剂量不准确。其他Sandimmune^®产品不受影响。

环孢素口服溶液Sandimmune^® (Cyclosporine Oral Solution, 100 mg/mL），包装规格50 mL，用于预防肾脏、肝脏和心脏同种异体移植中的器官排斥。该药物还可用于已接受过其他免疫抑制剂治疗患者的慢性排斥反应。

Sandimmune^®口服液中的环孢素结晶可能造成环孢素在产品中分布不均匀，从而导致剂量不足或过量。剂量不足可能引起暴露量和疗效降低，最终使移植患者出现移植物排斥和移植失败。而长期过量服用可能会产生环孢菌素的毒副作用。召回产品批号和有效期为：FX001691，有效期12/2025。自2023年4月起，该批次产品已通过批发商在美国全国范围内销售。截至官方发布召回公告之日，诺华尚未收到任何与本次召回相关的不良事件报告。

目前诺华暂未公布调查结果，本着对患者负责的态度，企业应从原辅料、生产工艺、包材、存储环境和运输条件等多方面逐一进行排查，并及时制定相应的整改措施。

无独有偶，因析晶导致药品召回在2021年3月也曾发生过。Zydus Pharmaceuticals (USA) 在接到几起药品结晶的投诉后，自愿召回四批阿昔洛韦钠注射液（Acyclovir Sodium Injection, 50 mg/mL, 10 mL & 20 mL）。

以上两起事件均由溶液析晶引起。下文我们将共同探讨常见的析晶原因及解决方法。

我们先来回顾下晶体的形成过程。结晶一般包括三个步骤，过饱和溶液的形成、晶核的生成和晶体的成长。①一定温度、压力下，当溶液中的溶质浓度已超过该温度和压力下的溶质溶解度，而溶质仍不析出的现象叫过饱和现象，此时的溶液称为过饱和溶液。②常见的成核理论认为，在过饱和溶液中，分子通过互相碰撞形成微小的晶核，即成核过程。③晶核形成后，溶液中的构晶分子向晶核表面扩散，并沉积在晶核上，晶核就逐渐长大成晶粒。晶粒进一步聚集、定向排列成晶体。如果来不及定向排列则成为非晶粒沉淀。

溶液析晶是指在溶液中溶解的固体物质重新结晶成固体晶体的过程。造成这种现象的可能原因和相应的解决方法如下：

(1) 温度变化

温度的变化可能导致溶解度的变化，从而引发析晶。一般认为，温度是影响溶解度的主要参数。当溶解过程吸热时，溶解度随温度升高而增加，当溶解过程放热时，溶解度随温度升高而减小。

解决方法：保持稳定的温度条件，避免温度波动，或者在析晶发生后重新加热溶液以溶解结晶。当然，药品重新加热后是否能继续使用因药而异，不能一概而论。如哈药三精制药有限公司的葡萄糖酸钙口服溶液冬季产品会有“结晶”产生，通过加温等待结晶完全溶解后，就可正常服用。厂家建议常温避光保存即可，无需放置在冰箱或温度较低的地方保存。

(2) 晶种引入

在某种药物的过饱和溶液中加入一定数量的晶种，因其提供了固体表面供溶质沉淀，所以可产生大量同种晶型固体。

解决方法：确保生产环境符合要求，所用器具洁净，避免引入具有晶核作用的不溶性微粒或可见异物，以减少晶种引发析晶的风险。

(3) 溶剂挥发

溶剂挥发可能会导致过饱和度增加，进而引发析晶。

解决方法：使用合适的容器封闭溶液，以减少溶剂挥发。在实验室条件下，可以使用玻璃棉塞或密封盖来封闭容器。

(4) 杂质影响

当杂质存在时，其可能影响化合物的溶解度及热力学性质，从而导致析晶。另外，杂质有时可起到“晶种”、“搅拌”的作用，产生动力学影响，促使析晶发生。

解决方法：严格控制原辅料的质量，确保溶液的纯度，以减少杂质的存在。

(5) 机械搅拌

搅拌为药物重结晶提供能量，搅拌速率的快慢会直接影响结晶过程中的传质和传热变化。搅拌不当可导致溶质在溶液中不均匀分布，从而促使局部溶质过饱和度增加，引发析晶。

解决方法：改善搅拌的均匀性，同时避免使用剧烈的机械搅拌，确保溶质在溶液中均匀分散。

(6) pH值变化

有些药物为有机弱酸、弱碱及其盐类，pH值的变化会引起这些药物溶解度的改变。如氨基酸在其等电点时溶解度小，因此当复方氨基酸注射液（L-缬氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸）pH值偏离其等电点时，可防止析晶。

解决方法：保持合适的pH值范围，避免因pH值变化造成析晶。

除了析晶，在制药历史上还发生过多起因转晶问题导致药品召回或撤市的事件，如雅培公司（Abbott）的利托那韦（Ritonavir）以及优时比公司（UCB）开发的罗替高汀透皮贴剂（Rotigotine）。二者在研发至上市阶段都只发现了一种晶型，但在后续的生产中发现了更稳定的新晶型，而长期稳定存在的晶型突然消失，无法再通过此前的制备方法得到。两家公司都为不重视晶型研究付出了惨重的代价，因产品撤市造成了巨额的经济损失。

晶型对药物的理化性质、稳定性、临床有效性和安全性有直接的影响，是药物研发不容忽视的环节。在此前的推文《浅谈药物晶型研究的意义和思路》（点击查阅）中，我们从技术、专利和监管层面详细阐述了药物晶型研究的意义，并提供了晶型研究的思路。“选择最佳的晶型用于制剂”不仅是一句口号，更是制药公司应始终践行的原则。晶云药物专注晶型研究多年，坚持“First-Time -Right（首次正确）”研发策略，在早期通过系统、科学和完善的研究，找到优势晶型，从而降低后续药学、临床试验及注册申报的风险，加速您的产品获批。