结合晶云药物丰富的项目经验，本文阐释了盐和共晶的应用场景、制备手法和鉴别手段。通过成盐/共晶可改善化合物的溶解度、稳定性和生物利用度等理化性质。弱电解质化合物和配体间pKa差值大于2时倾向于形成盐，小于2时倾向于形成共晶；非电解质化合物倾向于与配体通过非共价键结合形成共晶。为帮助客户通过成盐/共晶解决药物研发中遇到的问题，晶云药物经验丰富的专业研究团队将针对化合物特性制定专属研究方案，并将COSMOlogic软件预测与筛选实验结合，实现高效、精准的盐型/共晶开发。
内容导览
1. 引言
2. 细说盐/共晶
2.1What什么是盐/共晶？
2.2Why为什么选择成盐/共晶？
2.3How如何制备盐/共晶？
3. 盐/共晶的鉴别
4. 案例分享
5. 结语
6. 参考文献
引言
随着小分子化药研发的持续发展，越来越多的新药分子正面临着分子结构导致的溶解度低、生物利用度有限的困境（BCS II类及IV类药物），限制了药物预期药效的实现。关于改善溶解度的方法，首选的就是在API层面以考虑成盐或成共晶的方式。若在API层面未能解决溶解度问题，则可以考虑在处方开发层面，通过调节pH、复合物增溶等常规手段或无定形固体分散体（ASD）、微粉化、纳米晶等方式进行改善。在API层面，成盐和成共晶有一定的相似之处，但也在一些方面存在差异。本文将对盐和共晶间的异同点进行阐释。
2.1 What什么是盐/共晶
2.3 How如何制备盐/共晶？
鉴别盐和共晶的有效手段之一是单晶结构解析。通过单晶X射线衍射法可以得到单晶的三维空间结构，从而知道其键长、键角和构象等重要结构信息。一般情况下，共晶晶体结构中的羰基C-O键长∆𝑑≈ 0.1Å；或者可通过电子云密度来判断晶体结构中是否发生了质子转移的情况。
图 5 结构解析鉴别盐和共晶
此外，还可以通过固态核磁、XPS、拉曼以及FT-IR等方式对盐/共晶进行鉴别。
类似于固态核磁，X射线光电子能谱（XPS）也可探测原子核所处的化学环境，它是一种对表面十分敏感的技术，在材料化学中也有广泛应用。其基本原理是X射线照射到样品表面后产生光电子，通过测量原子内层的电子结合能以及相应的化学位移，探究不同元素的价态变化或者原子周围的电荷环境。XPS对于N原子的质子化状态十分敏感，在区分共晶和盐方面也有重要应用。
图 6 XPS鉴别盐和共晶
项目背景：弱碱性化合物D (2个碱性位点pKa，均在4-6范围内)，起始样品为无定形，水中溶解度低，且存在稳定性问题。因此客户希望通过系统的盐型/共晶筛选和评估，以选择理化性质较优的盐型/共晶用于后续药物开发。
晶云药物选择25个配体进行了共100个盐型/共晶筛选实验后，共得到8种盐型，其中盐酸盐晶型B (酸碱摩尔比为2.1)和富马酸盐晶型A (酸碱摩尔比为1.5)的固态性质较优。对盐酸盐晶型B、富马酸盐晶型A、游离碱晶型B（在筛选实验中得到）和游离碱无定形进行评估，结果显示在FaSSIF和FeSSIF中，富马酸盐晶型A的溶解度提升最为明显，因此推荐富马酸盐晶型A为优选盐型/共晶。
图 7 盐型评估结果
因富马酸盐晶型A的酸碱摩尔比为1.5，而非更为常见的整数摩尔比，为研究其酸碱摩尔比情况，同时确定富马酸盐晶型A是盐或共晶，对富马酸盐晶型A进行了单晶培养和结构解析。
结构解析结果显示得到的富马酸盐晶型A单晶样品由酸碱摩尔比为1:1的富马酸盐和酸碱摩尔比为0.5:1的富马酸共晶组成。
结语
盐和共晶的相似点：
1）都是由API与配体分子组合而成；
2）都可以用来改善化合物的理化性质，如：溶解度、物理化学稳定性、熔点、引湿性、生物利用度、释放和机械性能等；
3）可以作为延长专利保护周期的一种手段。
盐和共晶的差异：
1）盐中API与配体通过离子键结合，共晶中API与配体通过氢键、范德华力等非共价键结合；
2）根据FDA指南，盐应作为一种新的API，而共晶可以视作与化合物的多晶型类似。根据《中国药典》2020版，共晶物属晶型物质范畴。
图 8 常规盐型/共晶筛选流程
晶云药物的研发团队拥有丰富的盐型/共晶研发经验，通过系统的盐型/共晶筛选，帮助客户的新药化合物解决结晶、溶解度和稳定性等问题，评估选择出优势盐型/共晶。随后对优势盐型/共晶进行多晶型筛选，确定优势晶型以供后续开发。在盐和共晶鉴别方面，通过单晶结构解析的手段，晶云药物已为多个化合物准确解析出了三维空间结构。未来希望能为全球新药公司提供更多优质的技术开发方案。