有很多同行来向笔者打听，问我对晶型预测的看法。我不是晶型预测的专家，但过去20年，有幸和众多优秀的晶型预测专家保持着长期和紧密的合作。今天我们就来谈谈晶型预测，尝试揭开TA神秘的面纱。
随着计算化学的发展，晶型预测逐渐成为了药物晶型研究一个重要的辅助工具。然而，晶型预测也面临着一系列的挑战和局限性，导致晶型预测结果和筛选实验结果存在很大的鸿沟。当前基于计算化学的晶型预测仍无法很好指导晶型筛选实验的设计。因此，在大多数情况下，晶型预测对药物晶型研究的价值依然比较有限，尚不是必须的步骤。利用科学的实验手段高效快速地寻找到在现实世界中可能存在的最优晶型，仍然是晶型研究的终极目标。但当出现以下几种情况：当药物分子通过实验手段无法结晶得到晶型，当实验得到的晶型的理化性质不理想，或者当实验得到的晶型都是溶剂合物，无法直接获得无水晶型时，晶型预测作为实验的一种辅助手段，可以为晶型研究提供有价值的信息，帮助研发人员更好的评估化合物的结晶潜力并指导决策。作为药物晶型研究的重要辅助手段，我们只有充分认识到当前基于计算化学的晶型预测的优势以及其局限性后，才能在需要的时候拿起晶型预测的工具，为晶型研究的实验开展提供努力的方向。
什么是基于计算化学的
晶型预测
基于计算化学的晶型预测，是指通过计算手段寻找并评估分子晶体的潜在结构和稳定性。这一技术在材料科学和药物研发等领域具有广泛应用，有助于研究者优化分子的晶型特性，进而提高材料或药物的性能和生产工艺。
药物分子晶型预测主要包含以下三个步骤：
02 晶体结构预测
确定稳定分子构象后，接下来搜索潜在的晶体结构。这涉及对晶体内分子排列、晶格参数和空间群的探索。由于搜索空间可能十分庞大，需要采用有效的搜索策略和算法。常见的晶体结构预测方法包括全局优化算法（如遗传算法、粒子群优化等）、模拟退火以及基于晶体学和化学知识的启发式方法。
03 能量计算与排序
对找到的候选晶体结构进行能量计算，以评估其稳定性。通常使用量子化学方法（如密度泛函理论，DFT）计算晶体的晶格能。能量较低的结构在热力学上通常更稳定。此阶段可根据能量对候选结构进行排序，从而确定最有可能的晶型。
晶型预测存在的
主要挑战和局限性
尽管晶型预测技术在过去几十年里取得了显著进展，但仍面临一系列挑战和局限性。晶型预测的挑战和局限性主要如下：
01 结构搜索
在庞大的结构空间中找到可能的晶体结构是具有挑战性的任务。现有的搜索算法（如蒙特卡罗方法、遗传算法等）虽然在某些情况下取得了成功，但仍难以确保找到全局最小能量结构，尤其是对于具有复杂化学成分和多组分体系的材料。
02 计算准确性
在晶型预测中，能量计算的准确性对于正确排序晶体结构至关重要。目前，从头算法（如密度泛函理论，DFT）和力场方法都存在一定的局限性。DFT方法虽然能够提供较高的计算精度，但计算成本较高，难以应用于大规模结构搜索。而力场方法计算速度较快，但准确性较低，尤其是对于弱相互作用和化学各向异性的体系。
03 多组分和复杂体系
目前的晶型预测方法在处理单组分体系方面已经取得了较好的成果，但在预测多组分（如共晶、盐型等）和复杂体系（如生物大分子、金属有机框架等）方面仍存在挑战。这些体系的结构多样性和复杂性使得结构搜索和能量计算变得更加困难。
04 水合物和溶剂合物
当前晶型预测方法在预测分子量不大的游离态化合物的无水晶型方面较为成熟，但对于水合物和溶剂合物的预测能力相对较弱。实际上，许多实验中可得到的水合物和溶剂合物尚无法通过计算方法准确预测。
05 无法预测晶型如何通过实验获得
尽管理论上可以从相似自由能的晶体中得到启示，但目前晶型预测仍无法为如何设计结晶实验并得到理论预测的晶型提供充分的信息。能否通过实验得到晶型，仍然主要取决于研发人员所采用的实验技术手段，技术能力和实践经验。
06 动力学和热力学稳定性
晶型预测方法通常关注热力学稳定性，即晶体结构的能量最低。然而，实际的晶体生长过程受到动力学因素的影响，可能导致非热力学稳定结构的形成。目前的晶型预测方法很难充分考虑动力学因素，这限制了它们在预测实际可获得晶型方面的应用。
07 溶剂和晶界效应
实验中的晶体生长过程通常发生在溶液中，受到溶剂和晶界效应的影响。然而，目前的晶型预测方法主要关注晶体内部的能量，很难准确描述晶体与溶剂和晶界的相互作用。这可能导致预测结果与实际实验结果存在一定的偏差。
晶型预测对
指导晶型筛选的价值在哪里？
尽管晶型预测可以提供晶型的结构信息，但它并无法给研究人员足够的启示来优化设计晶型筛选实验。晶型筛选实验的成功仍然主要取决于研发人员对药物晶型结晶实验设计能力、实验手段和经验。从这个角度而言，晶型预测对于指导实际筛选实验的设计作用相对有限，主要表现在以下三个方面：
01 理论预测的晶型数量一般远远大于实际试验中可以获得的晶型：
对于研发人员而言，目标并不是找到通过晶型预测理论上可能存在的所有晶型。如文献报道（Faraday Discuss., 2018, 211, 441-458），以下是理论预测晶型和实验实际得到的晶型的对比：
图1.能量分布矩阵：蓝点代表通过晶型预测手段预测到的晶型；红圈标记的点代表实际筛选实验得到了该晶型。
02 实际上不可能且也没有必要通过实验手段筛选得到所有理论上可能存在的晶型：
对于药物研发尤其是处于临床前研究阶段的化合物而言，最重要的是通过优化设计的实验手段获得在药物实际工艺开发和储存条件下有可能出现的尽可能多的晶型，并对这些晶型的类型、热力学及动力学稳定性、以及不同晶型的相互转化关系进行系统准确的研究。这样可以从中选择出最优的晶型进行开发，并对其他相关晶型进行合理的评估，以确保晶型的稳定性和一致性，有效管理和控制未来工艺开发和储存条件下的晶型转变或不一致风险。
03 晶型预测得到的理论上热力学最稳定晶型，在15-45%的情况下并不是药物开发中通过实验手段实际获得的热力学最稳定晶型(Faraday Discuss., 2018, 211, 441-458)：
晶型预测得到的热力学最稳定晶型，在15-45%的情况下，因为动力学的原因，在实验中无法获得。作为实验人员，其目标不应该是开发理论上热力学最稳定的晶型。正确的目标，如前文所述，应该是：基于药物分子的特性设计最合理的晶型实验筛选方案，快速高效地找到在未来工艺开发和储存条件中可能出现的各种相关晶型，并从中挑选出热力学最稳定（在所有发现的晶型中）且具备较好理化性质的晶型展开后续的开发。
图2.能量差柱状图。纵坐标代表药物分子数量，横坐标代表药物分子实验得到的所有晶型的最低能量值与晶型预测手段得到的晶型的最低能量值的差值。图中箭头指向的药物为罗替戈汀(Rotigotine)，研究结果显示该分子实验得到晶型最低能量值与预测晶型最低能量相差近1.75 kcal/mol。
综上所述，当前基于计算化学的晶型预测对于指导实际晶型筛选实验的作用相对有限。基于计算化学的晶型预测可以预测理论上一个药物分子存在多少种晶型，如同告诉我们天空中有很多星星，但无法有效指导我们如何摘取，这也是当前该技术最不可言说的无奈。基于笔者二十多年的晶型研究实践经验以及合作过的大量创新药客户的反馈，对创新药化合物而言，多数情况下，展开晶型预测没有必要，也无法有效提高晶型筛选的成功率，从研发投入收益角度来看， 笔者不建议创新药客户轻易开展晶型预测。但当出现以下几种情况时，晶型预测作为实验的一种辅助手段，可以为晶型研究提供有价值的信息，帮助研发人员更好地评估化合物的结晶潜力并指导决策：
当药物分子通过实验手段无法结晶得到晶型（例如容易形成油状或无定形）时，可以借助计算方法理论判断有无可能得到晶型，并预测可能存在不同晶型的晶体结构及其稳定性。
当实验得到的晶型的理化性质不理想时，可以通过计算理论判断是否存在其他热力学更稳定的晶型。虽然无法直接判断新晶型的理化性质是否更优，但可以为后续实验提供可能的候选晶型，如果该预测晶型自由能和部分已经试验获得晶型具备相似性，有可能可以从已有晶型中寻找获得该预测晶型的路径。
当实验得到的晶型都是溶剂合物，无法直接获得无水晶型时，可以通过计算方法理论判断是否存在热力学相对稳定的无水晶型，并预测无水晶型和已经获得的溶剂合物晶型的结构相互关系，从而为实验寻找无水晶型提供理论指导。
晶云药物——合理利用
晶型预测和计算辅助手段
来推动药物晶型研究
尽管当前基于计算化学的晶型预测仍面临较大的挑战和应用的局限性，但它仍然是药物晶型研究中一个重要的辅助工具，作为专注于药物晶型研究的技术驱动型公司，晶云药物一直以来关注并按需利用晶型预测和计算辅助手段来推动药物晶型研究。晶云药物和全球领先的晶型预测和计算化学团队建立紧密合作并引入了相关晶型预测技术，以更好的为客户提供有价值的服务。目前，晶云药物主要利用以下两种方式对药物晶体结构进行预测：
01 CCDC (Cambridge Crystallographic Data Centre) - CSD-Materials：
CSD-Materials 是 CCDC 提供的一款针对固态研究领域的软件套件，它基于庞大的晶体学数据库（Cambridge Structural Database，CSD）进行晶体学性质的研究和预测。
02 Avant-garde Materials Simulation (AMS) - GRACE：
Avant-garde Materials Simulation在过去几届由CCDC组织的晶体结构预测比赛中皆是最出色的表现者。GRACE 是 AMS 公司开发的一款晶体结构预测软件。它结合了热力学、结构和动力学方面的信息，通过计算方法预测晶体结构。
在预测药物分子溶解度，以及药物分子形成盐及共晶的可能性方面，晶云药物则引入了COSMOlogic软件，并将COSMOlogic的软件预测与实验研究进行有机结合，投入到盐和共晶药物的筛选与开发中，以更为高效、精准地筛选出适合开发的药物分子的优势盐型或共晶。
说了这么多，希望大家对基于计算化学的晶型预测有了相对客观的认识，并知道在需要的时候拿起晶型预测的工具，为晶型研究的实验开展提供努力的方向。但同时，也一定谨记，在新药研发中，通过实验手段科学设计，发现并选择出适合开发的晶型，才是我们的终极目标。如果您的预算有限，最好能够集中精力把有限的资金投入到药物晶型的实验研究中。晶型研究是新药研发中常常被忽略的环节，就像建造一座高楼大厦时，很多人却忽略了打牢固地基的重要性一样。
在当下艰难的医药创业环境中，笔者建议，在晶型研究中不要轻易的降低预算，舍得在晶型研究中投入足够的资源和精力，选择行业中最优秀的合作伙伴，以便为您的新药分子提供一个最佳的晶型解决方案，首次正确，从而实现一劳永逸的目的。正确的晶型解决方案，能够让您的原料药和制剂的开发更加稳健和高效，而错误的晶型研究方案，则可能误导您的选择，并在临床后期产生各种问题，从而耽误您新药的研发进程。