小编家小朋友前段时间感冒流鼻涕，医生开了孟鲁司特钠片和一种袋装颗粒剂。喂药时发现，孟鲁司特钠片的用量是每日1/3片，袋装颗粒剂用量为每日0.75袋。在家中没有千分之一天平的情况下，如何让小朋友服用准确的剂量，可是难坏了小编。那么三分之一药片如何掰呢？思索半天后，小编也没有很好的办法，最后只能把药片碾磨成粉末，靠肉眼把粉末等分成三份。袋装颗粒，因为里面的颗粒大小不均匀，无法通过数粒来精准获取3/4含量，也是靠肉眼把颗粒平均分成4份。最后只能自我安慰，“我的眼睛就是秤”，姑且把每份当成精准的1/3、1/4药量。
相信很多宝妈和小编一样，在给小朋友吃药时都遇到过类似的问题：吃药靠掰、用量靠猜。我国儿童用药现状并不乐观，专用药品短缺，据国家食药监管局相关数据显示，近90%的药品无儿童专用剂型，大多数儿童用药时采用成人制剂。由于缺乏儿童专用药品，许多药品都需要用剪刀或手掰，把成人用的药片分成1/2、1/3、1/4，甚至1/8。不仅不卫生，而且无法做到剂量准确，成为一个巨大用药安全问题并造成严重后果。
儿童用药现状
据《2016年儿童用药安全调查报告白皮书》，因用药不当，我国每年约有3万名儿童耳聋，约7000名儿童死亡。我国儿童药物不良反应率为12.5%，是成人的2倍，新生儿更是达到成人的4倍。儿童用药不合理、用药错误造成的药物性损害更严重。儿童有别于成人，其器官功能尚未发育完全。如果用药不当，很容易引起不良反应/事件，甚至对健康造成甚于疾病本身的严重危害。特别是2岁以下儿童，用药尤需慎重。
因此，儿童用药的发展刻不容缓。为鼓励国内药企加大儿童药的研发和生产，我国近年来也陆续出台了一系列政策，如鼓励研发、优先评审、加强医院配备、招标采购直接挂网等。国家药监局审评中心陆续发布多项儿科药物研发指导原则，《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》、《儿科用药临床药理学研究技术指导原则》等，以进一步规范、指导儿童药物研发中涉及的药学、临床、审评等相关工作，促进企业研发顺利开展。国际上，美国《FDA安全与创新法》中要求新药申请者应在Ⅱ期临床试验结束后的60天内递交儿童用药初期研究计划。而欧盟《儿科药品管理条例》则要求创新药在I期临床结束后提交儿童药物研发计划并在成人药批准后5年之内上市。可见，儿童制剂的开发越来越被重视。
目前常见的儿童药物剂型包括：颗粒剂、口服液、悬浊液、片剂、注射剂等。开发儿童药物的一个重要问题是选择合适的剂型，新药研发者希望开发的剂型对不同年龄段儿童应具有良好的可接受性及适宜性。通常，受限于儿童吞咽能力，成人广泛应用的片剂、胶囊剂等固体剂型并不适宜于儿童人群，特别是6岁以下儿童。而液体制剂一般存在稳定性差、存储效期短、掩味较难等问题，生产成本和用药成本较高。而微片具有显著的优势：首先是实用性广，可适用于青少年直至新生儿，其次是剂量灵活、精准、易吞咽、掩味简单、释药特征可调，而且易于携带及保存，稳定性良好，成为了一种适合儿童或者有吞咽障碍人群使用的临床接受度和顺应性较好的药物剂型。
什么是微片
可能很多人对微片较为陌生，微片(mini-tablet)，顾名思义是指经特制压片机冲模压制而成的微型片剂，目前国内尚无微片的明确定义，根据 WHO《Development of paediatric medicines: points to consider in formulation》，微片系指直径不大于4 mm的片剂。由于微片尺寸较小，易吞咽、剂量灵活，特别适合于儿童及老年人群。微片既可单独吞服，也可根据不同需要采用包衣材料进行包衣，或灌装至胶囊。
图1微片实物图（图片来源于参考文献7）
微片剂型的优势
01 显著改善儿童吞咽障碍，服药依从性好
多项关于儿童微片适宜性的临床研究表明，从吞咽能力来看，50%~60%的2~3岁儿童能完整吞服微片，4岁以上儿童绝大部分能完整吞服微片，其他大部分则通过一定咀嚼后吞服，仅个别有吐出；从服用安全性来看，微片在服用过程中均未发生微片吸人气管所致窒息或其他严重不良事件；从可接受性来看，微片能被不同年龄段儿童人群广泛接受，可接受性与糖浆剂相当，甚至优于糖浆剂。
02 剂量灵活准确，可根据儿童年龄段或体重等提供准确服用剂量
儿童处于不断生长发育阶段，不同年龄段的生理功能差异较大。通常要求针对不同年龄或体重儿童服用不同规格药物，尤其是对服用药物剂量要求较为严格时，常规固体制剂家长难于准确进行剂量分割，这就容易出现“服用靠掰，剂量靠猜”等问题，造成药物不良反应的发生。而微片剂量准确、规格小，不同年龄段儿童通过服用片数的调整即可准确满足不同剂量需求。
03 对苦、涩等药物不良口味的掩味较为简单
由于片剂有无味的薄膜衣或甜的糖衣包裹，较常规的口服液体制剂，微片对苦、涩等不良口味容易实现掩味。
04 物理、化学、微生物稳定性较好
当药物以液体状态存在时，容易发生降解、析出等稳定性问题，且若含有一定安全风险的溶剂或防腐剂等，影响用药的安全性。而微片通常比液体剂型稳定性更好，不容易受到光线、温度等环境的影响。
05 适用于不同的给药方式
微片具有多种给药方式，可以单个微片给药，也可以多个单元集合给药。微片可以像传统片剂一样，开发成速释、缓释、控释剂型。由于微片重量均匀、尺寸统一、比表面积固定、表面光滑并具一定机械强度，与颗粒等不规则形态物料相比，易于包衣，或制备具缓释、控释及定位释放的多单元剂型。
06 存储成本较低、携带便捷
微片通常比口服液更便携，易于携带和储存。对于常规口服溶液、混悬剂和乳剂开封后，如果瓶口及瓶盖未受污染，常温下一般可保存2个月，糖浆剂开封后在室温下可保存1个月左右，使用时需避免污染，部分液体制剂需要冷藏储存。而微片可进行独立包装或袋装或胶囊灌装，一般常温存储即可，存储时间可达2~3年。
已上市的儿童微片药物
目前上市的儿童微片药物情况见下表。不同于成人用药研发，儿童用药临床试验面临更高的伦理学挑战，受试者招募和试验开展方面均面临更大的压力和挑战。然而，随着国家愈发重视儿童制剂领域，未来儿童用药市场空间非常广阔，相信会有越来越多的儿童微片药物上市。
表1 目前已上市儿童微片产品（部分）
结论与展望
微片因兼具固体制剂和液体制剂的优势，是儿童制剂研发的新趋势，特别对那些治疗安全窗口较小、要求剂量精准度高的药物的开发，以及儿童缓控释制剂的开发，微片是不二的选择。然而，微片在技术上也存在较大挑战。从处方工艺设计的角度而言，微片重量与普通片剂有几十甚至上百倍的差别，重量差异控制对颗粒大小及流动性要求较高，需对两者进行平衡。在包衣过程中容易出现磨损甚至裂片等问题，对微片机械性能及处方可压性要求较高。从设备硬件的角度而言，微片对压片冲模的机械性能和精度要求更高，需特殊设计及定制。另外单剂量微片一般数粒灌装胶囊或进行条袋包装，需要专门的设备确保剂量的准确性。
作为晶云药物的CDMO事业部，晶云星空拥有一支在微片技术领域经验丰富的专业团队，并精心打造了口服多颗粒给药系统技术平台，全面掌握从制粒、压片到包衣和包装的全过程，为您提供从早期微片制剂开发到临床和商业化的的研发和生产服务。晶云星空致力于为客户提供个性化的微片制剂开发解决方案，至今，我们已成功运用微片技术助力多个客户实现其研发目标。
图2 晶云星空的微片制剂平台
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