SAB年会分享[3]|虚虚实实话多晶——药物多晶型的出现与消失

难忘，新药，谁会忘得了此药湖，难忘，晶型，一案一案的奇谈；绝色，超凡，只会出现在此药湖。当今药湖激荡着朵朵新药的浪花，引得无数弄潮儿摩拳擦掌，跃跃欲试，新药浪花之中，内蕴着晶型的种种变化。

然而，多年前的药湖中晶型之浪便是如此热闹吗？是哪一块石子惊起了这些经久不息的滔天巨浪？药湖中有关多晶型现象可根据分子结构预测的传言究竟是真是假？那些曾经出现又神秘消失的晶型是真实的存在还是虚无的妄言？

今天，就让我们借着Joel Berstein老先生的一双慧眼，共同一瞥药湖中晶型之浪的真假虚实。

虚

多晶型的出现与结构相关？

“有机分子的柔性可以增加多晶型现象出现的可能。”

“氢键的供体与受体处于柔性的官能团上时，该分子的多晶型现象将不再那么普遍。”

“大量的上市药物分子存在多晶型现象，因为它们具有柔性的可生成氢键的官能团。”

“可作为氢键供体与受体的柔性官能团是(这类分子)缺少多晶型现象的原因。”

仅就柔性官能团和氢键存在与否对多晶型现象的影响，药湖上便众说纷纭，互相矛盾。何以辨除虚假？唯有真实数据！

如下表中的统计数据所示，在5941个调查样本中，分子的柔性、分子大小、成药可能(RO5)和成氢键能力均未对分子是否出现多晶型现象产生显著的影响。只有在分子手性这一点上，非手性分子出现多晶型现象的概率明显高于手性分子，这一差异可能由非手性分子可以进行中心对称堆积，相对于手性分子多了更多的排列可能而引起。

由此可见，药湖中关于利用分子结构性质可预知多晶型现象存在概率的传闻多为虚言，踏实的多晶型筛选才是求实之路。

实

构象多晶型为何物？

由分子结构预知多晶型现象虽虚无缥缈难以实现，但对已知的多晶型根据性质的不同进行分类却切实可行。药湖中人常言由于堆积方式不同而导致的多晶型为构型多晶型，却不常提及因分子构象不同而产生的构象多晶型。众所周知，构象指分子围绕碳-碳单键旋转而产生的分子中原子在空间的不同排列方式，那么多大的差异才能称为构象多晶型？

如下图所示，分子以气态存在时，对于每种构象均存在能量最低的状态，不同构象间的能量差值可定义为conformational change。当分子以晶态存在时因晶体的稳定作用，其能量可能略高于每种构象所对应的最低能量，该差值可定义为conformational adjustment。当两种晶型的差异由conformational change (及conformational adjustment共同)引起时，即可称为构象多晶型。

同时，根据大量的统计数据，判断构象多晶型还存在一个“黄金定律”：当晶体间距的均方根偏差(rmsd[r]-crystal)大于0.375Å，扭曲角(torsional angle)>95º时，很可能出现构象多晶型。CSD (Cambridge Structure Database)的数据显示，36%具多晶型现象的分子存在构象多晶型。

虚实难“辩”

消失的晶型究竟是真是假？

尽管多晶型现象的发现可上溯至近两个世纪前，McCrone关于多晶型现象的著名论断“对于给定的化合物，其被发现的晶型的数量与付出的时间和金钱成正比”也可回溯至上个世纪60年代，药湖中人对多晶型现象的广泛关注却始于上个世纪九十年代。而引发这一关注的导火索则是Zantac的诉讼案。

Zantac的Form 1于1977年被首次制备并于1978年被申报专利。然而，1980年，新晶型(Form 2)出现，自此原制备的晶型Form 1再也未能被重复生产。因此，1984年Zantac以Form 2走向市场，并在1985年被注册专利。

因Zantac在治疗胃病方面的显著疗效，一经上市便大受欢迎，1992年其年销售额可达34.4亿美金，几乎为年度销售额第二的Adalat/Procardia的两倍。因此，尽管Zantac以Form 2上市且其专利有效至2002年，20世纪九十年代不少药湖中人便已摩拳擦掌，打算在1995年Form 1的专利失效时，从Zantac生产商Glaxo手中分得一杯羹。

令人惊讶的是，无论Genpharm和Novopharm按照Form 1的专利如何尝试，得到的均为Form 2。两家公司据此向FDA提交了1995年上市出售Form 2的ANDA。他们认为，因Form 1的专利方法只能制得Form 2，该专利实际上是对Form 2的申报，即Form 2的专利无效。可想而知，Glaxo将Genpharm和Novopharm告上了法庭，也自此引发了药湖中人对晶型问题的持续关注。

无独有偶，另一个著名的药物：治疗HIV的Ritonavir同样遇到了新晶型的出现与原上市晶型的消失，并因此导致药物召回。在经历近一年的大量工作后，该药才用新晶型以改进了的胶囊形式再次上市，导致近2.5亿美元的经济损失。就像Ritonavir新晶型出现后，Abbot Laboratories所阐述的“我们不知道如何侦察到新的晶型；不知道如何测试到它；不知道什么导致了它的出现；不知道如何防止它的出现。我们一直在问为什么是现在？我们不知道新晶型的物理性质；不知道如何令这一新晶型消失”。新晶型的出现与原有晶型的消失令无数科学家彻夜难眠、辗转反侧，这背后究竟是什么力量在操纵？其答案很可能是结晶界的“黑魔法”：晶种。当更加稳定的晶型出现后，无论有意还是无意，更稳定晶型晶种的存在，使得原本生成其它晶型的条件产生了更稳定的新晶型，原本的晶型就此“神秘消失”，再无踪迹。

也有药湖中人断言，所谓“消失的晶型”不过是蒙蔽众人的说辞，只要进行多晶型筛选，一切真相即可大白。然而实际上，大量见报或未见报的或失踪或出现的晶型都在时刻给药湖众人敲响着警钟：晶型的研究贯穿着药物开发的始终，晶型筛选也许永远没有尽头。

药湖之大，风风雨雨、虚虚实实、纷纷扰扰从未停歇，在老先生的慧眼之下，今日有幸一睹多晶型现象根据分子结构预测的虚，构象多晶型存在的实，以及晶型消失的复杂奇妙。不得不感慨一句，晶型筛选虽不是万能的，但若没有晶型筛选却又是万万不能的。

别问是爱，还是愁，

都在涛涛里转弯；

翻千翻，拐千弯， 

你和我是不见不散。

参考文献：

1) A. J. Cruz-Cabeza, S. M. Reutzel-Edens, and J. Bernsterin, Chem. Soc. Rev., 2015, 44, 8619.

2) A. Nangia, Acc. Chem. Res. 2008, 41 (5), 595;

3) A. Dey, M. T. Kirchner, V. R. Vangala, G. R. Desiraju, R. Mondal, and J. A. K. Howard, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127 (30), 10545.

4) G.R.Desiraju, J. J. Vittal and A.Ramanan, Crystal engineering: a textbook, World Scientific, 2011.

5) A. Dey, and G. R. Desiraju, CrystEngComm, 2006, 8, 477–481.