SAB年会分享[1]|“药物共晶”入门心法

发布日期:2017-05-22来源:admin 浏览量:6499

晶云2017年顾问团队年会现场,Nair Rodriguez-Hornedo 教授就“药物共晶”作了题为“How not to be wrong about cocrystals: properties and insights that really matter”的报告分享。晶云的“物里看化”同学,整理出“药物共晶”入门心法,与药湖同仁分享,共同切磋“共晶”,共同结晶修炼。

药物共晶(pharmaceutical co-crystals)是指活性药物成分(active pharmaceutical ingredient, API)与共晶形成体(co-crystal coformer)在氢键或其他非共价键作用下结合而成的晶体。通过形成共晶,有可能改变药物的溶解度、溶出速率、固态稳定性和引湿性等性质,进而改善药物的理化性质和药物性能如生物利用度。由于共晶是目前研究相对较少的一种药物固体形态,为帮助读者更好地了解共晶的性质,本文将围绕药物共晶的溶解度及其影响因素进行简要的介绍。


共晶的溶解平衡


对于双组分共晶AxBy(A代表活性药物成分,B代表共晶形成体),其溶解平衡可表示为(不考虑A、B组分在溶液中的解离或缔合):

AxBysolid ↔ xAsolution + yBsolution  (1-1)

溶解平衡常数(溶度积常数Ksp)可表示为:

Ksp= aAxaBy ≈ [A]x[B]y  (1-2)

其中aA和aB分别代表溶解平衡时A和B两种组分的活度,在低浓度下近似等于两者的摩尔浓度[A]和[B]。


对于摩尔比为1:1的双组分共晶AB,溶解平衡时A和B两种组分的摩尔浓度关系如图1中的实线所示,图中的虚线代表活性药物成分A的溶解度(注:文中在提到溶解度时,溶解度都是对应某一固相-比如某一特定晶型或无定形)。根据A和B组分的浓度关系及A的溶解度,可以将图1分为4个象限,其中象限I代表AB未饱和但A过饱和,象限II代表AB和A均过饱和,象限III代表AB和A均未饱和,象限IV代表AB过饱和但A未饱和。共晶形成体B的水溶性一般都较好,因此通常不考虑B达到饱和的情况。

图1 双组分共晶AB在溶解平衡时A和B两种组分的摩尔浓度关系


共晶共溶常数Keu


共晶在纯溶剂中的溶解度(SCC)会受到API本身溶解度(SAPI)的影响,若SCC> SAPI,则共晶溶解过程中可能会有API析出,因此溶解平衡时测得的API浓度并不能准确反映共晶的溶解度。通过测定共晶共溶点(eutectic point, 共晶固体、API固体及溶液三相平衡)时的共溶常数(eutectic constant, Keu),利用Keu可以有效确定共晶的溶解度并预测共晶的溶解行为。


达到共溶点的方法是将过量的API固体加入共晶形成体的溶液中,平衡24小时以上后测定固体的XRPD,确认其中同时存在API固体(某一种晶型或无定性)与共晶。此时分别测定溶液中API与共晶形成体的浓度。


以摩尔比为1:1的双组分共晶AB为例,在纯溶剂中,达到共溶点时(不考虑A、B组分在溶液中的解离或缔合):

Asolid↔ Asolution  =>  SAPI = [A]  (2-1)

ABsolid↔ Asolution + Bsolution  =>  Ksp= [A][B] = (SCC)2  (2-2)

定义共溶点时B与A两种组分的浓度比为共溶常数(Keu):

Keu= [B]/[A] = Ksp/(SAPI)2 = (SCC)2/(SAPI)2= (SCC/SAPI)2 (2-3)

因此共溶常数Keu等于共晶与API溶解度之比的平方。


若Keu≤ 1,即SCC ≤ SAPI,则共晶在纯溶剂中达到溶解平衡时不会有API固体析出,此时溶液中API的浓度即为共晶的溶解度。


若Keu> 1,即SCC > SAPI,则共晶在纯溶剂中溶解时可能有API固体析出,达到溶解平衡时测得的API浓度并不是共晶的溶解度,此时需要测定共晶的溶度积常数,以准确反映共晶的溶解度。


共晶溶解度的影响因素


在纯溶剂中,共晶的溶解行为主要受API溶解度影响。在非纯溶剂中,共晶的溶解行为会进一步受到其他因素(如表面活性剂浓度、pH值变化等)的影响。


表面活性剂对共晶溶解度的影响

表面活性剂分子中含有亲水和疏水部分,当其浓度大于临界胶束浓度(critical micelle concentration, CMC)时,在水溶液中会形成胶束(micelle),胶束浓度会随着表面活性剂浓度的增大而增大。在水中形成的胶束具有疏水内核,对于疏水性药物具有增溶作用。

图2显示了疏水性药物R及其共晶RHA的溶解度随表面活性剂浓度增大的变化曲线(不考虑胶束对于共晶形成体HA的增溶作用)。当表面活性剂浓度小于CMC时,溶液中不存在胶束,因此对药物R及其共晶RHA都没有增溶效果,两者的溶解度不随表面活性剂浓度的增大而改变。当表面活性剂浓度大于CMC时,溶液中会形成胶束并增大药物R及其共晶RHA的溶解度,且溶解度随胶束浓度(一定范围内对应于表面活性剂浓度)的增大分别呈线性和非线性增大。对于两者交点所对应的表面活性剂浓度称为临界稳定浓度(critical stabilization concentration, CSC),此时药物或共晶的溶解度表示为S*。

图2 表面活性剂浓度对疏水性药物R及其共晶RHA的溶解度的影响


对于疏水性药物R,它在水相及胶束内核的分配平衡可以表示为(KsR代表分配平衡常数,[M]代表胶束浓度,[R]aq和[R]m分别代表处于水相和胶束内核的药物浓度):

Raq+ M ↔ Rm  =>  KsR = [R]m/[R]aq[M]  (3-1)

此时药物R的溶解度可以表示为:

SR= [R]T = [R]aq + [R]m = [R]aq + KsR[R]aq[M]= [R]aq(1+KsR[M])  (3-2)

因此药物R的溶解度随胶束浓度增大而线性增大。


对于双组分共晶RHA,其在胶束水溶液中的溶解平衡可表示为(不考虑R、HA组分在溶液中的解离或缔合,不考虑胶束对于HA组分的增溶作用):

RHAsolid↔Raq + HAaq  =>  Ksp= [R]aq[HA]aq  (3-3)

Raq+ M ↔ Rm  =>  KsR = [R]m/[R]aq[M]  (3-4)

此时共晶RHA的溶解度可以表示为:

SRHA= [R]T = [R]aq + [R]m = [R]aq + KsR[R]aq[M]= [R]aq(1+KsR[M])  (3-5)

由于[R]aq= Ksp/[HA]aq且SRHA= [HA]aq,代入上式可得:

SRHA= (Ksp/SRHA)(1+KsR[M])  =>  SRHA= [Ksp(1+KsR[M])]1/2  (3-6)

因此共晶RHA的溶解度随胶束浓度增大而非线性增大。


根据公式3-2和3-6,还可进一步计算两条溶解度曲线的交点S*。由于S*= SR = SRHA,代入公式3-2和3-6后可以得出:

S*= [R]aq(1+KsR[M]) = [Ksp(1+KsR[M])]1/2  (3-7)

将公式3-7变换后得到:

1+KsR[M]= S*/[R]aq = (S*)2/Ksp  (3-8)

进一步可以算得:

S*= Ksp/[R]aq = (SRHA,aq)2/SR,aq  (3-9)

根据公式3-9,交点处的溶解度S*只与共晶RHA和药物R在水中的溶解度相关,而与表面活性剂的种类和浓度无关。


溶液pH值对共晶溶解度的影响


对于由弱碱性药物和弱酸性共晶形成体形成的共晶,它在水溶液中可能会发生离子化,因此其溶解行为会受到pH值的显著影响。图3显示了弱碱性药物奈韦拉平(NVP)及其与马来酸(MLE)、糖精(SAC)和水杨酸(SLC)所形成的共晶的溶解度随溶液pH值的变化曲线。当溶液pH值从1逐渐增大时,NVP的溶解度会逐渐降低并趋于不变;NVP共晶的溶解度则先降低后升高,呈现出U型的溶解度曲线。


图3 溶液pH值对奈韦拉平及其共晶的溶解度的影响


对于弱碱性API,当溶液pH值较小时,大部分API发生离子化,对应的溶解度较高;随着溶液pH值增大,API离子化的程度降低,导致溶解度逐渐下降;当溶液pH值增大至一定程度后(pH> pKa,API + 2),API离子化的程度很低,因此其溶解度趋于不变。


对于弱碱性API和弱酸性共晶形成体形成的共晶,当溶液pH值较小时,大部分API发生离子化,对应的共晶溶解度较高;当溶液pH值较大时,大部分共晶形成体发生离子化,对应的共晶溶解度也较高;当溶液pH值介于API与共晶形成体的pKa之间时,API与共晶形成体的离子化程度均较低,对应的共晶溶解度最小,因此呈现出U型的溶解度曲线。

结论


综上所述,药物共晶的溶解行为与API的溶解度相关,也与溶液中的其他影响因素(如表面活性剂浓度、pH值等)相关,溶解行为中的平衡溶解度由热力学平衡决定(固液平衡+溶液平衡)。正确和准确地理解共晶的溶解行为及其影响因素,对于解释和预测共晶的形成条件以及在不同条件下的溶解度变化趋势和转化关系具有重要的意义。


参考文献

  • S. J. Nehm, B.Rodriguez-Spong and N. Rodriguez-Hornedo. Crystal Growth & Design, 2006, 6, 592-600.

  • D. J. Good and N.Rodriguez-Hornedo. Crystal Growth &Design, 2010, 10, 1028-1032.

  • N. Huang and N.Rodriguez-Hornedo. Crystal Growth &Design, 2010, 10, 2050-2053.

  • N. Huang and N.Rodriguez-Hornedo. J. Pharm. Sci., 2011,100, 5219-5234.

  • G. Kuminek, N.Rodriguez-Hornedo, S. Siedler, H. V. A. Rocha, S. L. Cuffinibd and S. G.Cardoso. Chem. Commun., 2016, 52,5832-5835.


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